Sphingolip(o)idosen sind erbliche Lipidspeichererkrankungen (Enzymopathien) und gehören zu den seltenen lysosomalen Speicherkrankheiten. Durch hereditäre lysosomale Enzymdefekte oder -defizite oder auch durch Defekte der Transport- oder Aktivatorproteine kommt es zu einer pathologischen intrazellulären Akkumulierung von nicht mehr abbaubaren Lipoiden (Thesaurismose). Sphingolipide sind wichtige Bestandteile von Membranstrukturen und spielen eine Rolle bei Proliferation und Differenzierung von Zellen. Bei jeder einzelnen Enzymstörung finden sich mehrere klinische Varianten, fast alle befallen das ZNS und manifestieren sich oft im Kindesalter. Die Sphingolipidosen werden autosomal-rezessiv vererbt (außer Fabry: X-rezessiv). Ihre Pathogenese ist bisher nur teilweise erforscht.
SphingolipidosenE75.3
Definition
Einteilung
Folgende Erkrankungen mit dermatologischer Relevanz werden zu den Sphingolipidosen gezählt (s.a. Tabelle 1):
- Fabry-Krankheit
- M. Gaucher
- Aspartylglucosaminurie
- Niemann-Pick-Krankheit
- M. Farber (disseminierte Lipogranulomatose)
- Beta-Mannosidose
- Fukosidose
- Kanzaki-Krankheit
- GM1-Gangliosidose
- Tay-Sachs-Erkrankung (GM2-Gangliosidose): Beginn im frühen Kindesalter mit Cafe-au-lait-Flecken, Vitiligo, Canities praecox, progressivem Verlust geistiger und körperlicher Funktionen (Paralyse, Demenz, Blindheit), charakteristische Augenhintergrundsveränderungen (grau-weiße Zone um die Fovea centralis: "cherry-red spot"). Tod meist im 2.-3. Lebensjahr. Histologie: Ballonartige Neurone im ZNS, Gliaproliferation, Demyelinisierung, Gangliosidanreicherung (GM2: 90-95% vs 5% normal).
- Weitere Sphingolipidosen (ohne kutane Symptomatik):
- Sulfatidlipoidose (metachromatische Leukodystrophie: Manifestation meistens vor dem 3. Lebensjahr, aber gelegentlich auch erst im Erwachsenenalter auftretend. Die Patienten sterben meist im 5. Lebensjahr. Das klinische Bild beginnt mit Gangstörungen und Entwicklungsstillstand gefolgt von Sprechbehinderung, Lähmungen sowie weiteren schweren neurologischen Ausfällen).
- Krabbe-Erkrankung (Globoidzell-Leukodystrophie): Beginn im 4.-6. Lebensmonat mit Degenerierung der weißen Substanz; führt meist vor dem 2. Lebensjahr zum Tod).
Klinisches Bild
Der Verlauf der Sphingolipidosen ist sehr variabel und reicht von sehr frühem Ausbrechen und Tod in den ersten Lebensjahren bis zu chronischen Formen andererseits. Auch eine auf wenige Prozent reduzierte Enzymaktivität kann ein Enzymdefizit kompensieren und den Ausbruch der Krankheit verhindern oder zu einer abgeschwächten Form führen. Bei kompletter Defizienz tritt die schwere Form auf. Meist ist das ZNS betroffen, oft auch die Haut. Die Krankheitsbilder zeichnen sich durch teils unspezifische (s.u. M. Gaucher), teils sehr charakteristische Symptome ( Angiokeratome) aus.
Therapie
- Enzym-Ersatztherapie: Fehlende Enzyme, z.B. die ß-Glukozerebrosidase bei M. Gaucher, werden substituiert mit biotechnologisch hergestellten Enzymen. Wegen der Bluthirn-Schranke sind Enzymersatztherapien auf non-neurale Speicherkrankheiten beschränkt (M. Gaucher, M. Fabry).
- Substrat-Entzug: Lysosomaler Substratinflux wird durch Inhibierung des Sphingolipid-Anabolismus, also der Biosynthese, reduziert. Diese Therapieverfahren können zu Immunsuppression und Bildung toxischer Metabolite führen.
Prophylaxe
Durch Amniozentese lassen sich hereditäre Sphingolipidosen bei Ungeborenen diagnostizieren.
Tabellen
|
Erkrankung |
Enzymdefekt |
| Fabry-Krankheit |
alpha-Galaktosidase |
|
beta-Glukosidase |
|
|
Aspartylglukosaminidase |
|
|
Sphingomyelinase |
|
|
beta-Mannosidase |
|
|
alpha-Fukosidase |
|
|
beta-Galaktosidase |
|
|
Ceramidase |
|
|
alpha-N-Acetylgalaktosaminidase |
Literatur
- Delgado A et al. (2007) Chemical Tools to Investigate Sphingolipid Metabolism and Functions. ChemMedChem 25: epub