mTOR-Inhibitoren

Inhibitoren für mTOR (mechanistic target of rapamcyin complex 1, eine Kinase) hemmen die Übertragung des IL-2-Signals (wie auch die Calcineurininhibitoren, jedoch über einen anderen Weg). Als zentraler Zellweg kontrolliert der mTORC1-Weg Zellwachstum, Stoffwechsel und Autophagie. mTOR-Inhibitoren sind somit Kinasehemmer.

Inhibitoren für mTOR entfalten ihre Wirkung in einem späteren Stadium der Lymphozytenaktivierung. Sie hemmen die Aktivität von Proteinkinasen, die an der Signalweiterleitung über den IL-2-Rezeptor beteiligt sind. Damit wird die Proliferation von T-Zellen supprimiert. Weiterhin beugen mTOR-Inhibitoren dem Verschluss von Blutgefäßen im Transplantat vor, indem sie das Wachstum von Endothelien hindern. Bemerkung: Blutgefäßverschlüsse sind relevante pathologische Mechanismen bei chronischer Transplantatabstoßung.

Die mTOR-Kinase ist wichtig für viele Prozesse im Körper, unter anderem für einen Signalweg der Immunantwort. Wird das ­Enzym gehemmt, wird das Immunsystem gezielt abgeschwächt.

• Sirolimus: Dieser Effekt wird beim Einsatz von Sirolimus (=Rapamycin®, Rapamune®) genutzt. Sirolimus wird u.a. zur Prophylaxe einer Organabstoßung nach Nieren­transplantation eingesetzt.
• Everolimus: Das Rapamycin-Analogon Everolimus (Certican®) ist zugelassen zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Herz-, Nieren- und Lebertransplantation.
• Zwei weitere Everolimus-haltige Präparate sind zugelassen: Afinitor® und Votubia®. Afinitor ist zugelassen zur Behandlung des Hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinoms, bei verschiedenen neuroendokrinen Tumoren und beim Nierenzellkarzinom.
• Votubia^® kannbeim subependymalem Riesenzellastrozytom (gutartigr Tumor des Gehirns), und z.a. beim renalen Angiomyolipom (gutartiger Nierentumor) eingesetzt werden.
• Temsirolimus: Ein weiterer zugelassener mTOR-Hemmer ist Temsirolimus (Torisel®) mit der Indikation: Nierenzellkarzinom und Mantelzell-Lymphom.

mTOR (Akronym für mechanistic -auch mammalian - Target of Rapamycin bezeichnet ein bei allen Säugetieren vorkommendes Protein, an das die Immunsuppressiva Everolimus und Rapamycin binden.

• Es handelt sich bei mTOR um ein für Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität von Zellen wichtiges Enzym, das eine Phosphatgruppe zu mehreren anderen Proteinen und Enzymen hinzufügt und diese so aktiviert. Damit ist mTOR Teil der Signaltransduktion im Körper und Anfang einer Kaskade von Signalwegen. mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege von Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Produktion von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert. Eine Blockade dieses Enzyms führt zu einer globalen Hemmung des Immunsystems.

1. Rangwala S et al. (2011) Roles of the immune system in skin cancer. Br J Dermatol 165:953-965