Lymphoproliferatives Syndrom, X-chromosomales Typ 1

Purtilo et al. (1974, 1975) berichteten über eine Verwandtschaft mit dem Namen Duncan, bei der 6 Männer im Alter von 2 bis 19 Jahren an einer lymphoproliferativen Erkrankung starben. Die subtile, fortschreitende kombinierte variable Immunschwächekrankheit war durch eine Proliferation von Lymphozyten gekennzeichnet. Bei mindestens 3 von 6 Jungen trat während oder vor den terminalen Ereignissen eine infektiöse Mononukleose auf mit Fieber, Pharyngitis, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, atypische Lymphozytose und einem Spektrum von Agammaglobulinämie bis zu polyklonaler Hypergammaglobulinämie.

Die hämatopoetischen Organe, die Eingeweide und das zentrale Nervensystem waren diffus mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten infiltriert, die teilweise Erythrozyten enthielten. Zwei der 6 männlichen Halbgeschwister hatten Lymphome des Ileums und des zentralen Nervensystems. Die Autoren vermuteten, dass das Epstein-Barr-Virus oder andere Viren die unkontrollierte Proliferation der Lymphozyten auslösten und dass die verminderte Schwächung der T-Zell-Funktion eine unkontrollierte Lymphoproliferation ermöglichte".

Hamilton et al. (1980) berichteten über Untersuchungen an 59 betroffenen Männern in 7 nicht verwandten Familien. Vierunddreißig Patienten starben an infektiöser Mononukleose, 8 hatten eine tödliche infektiöse Mononukleose mit immunoblastischem Sarkom, 9 Patienten entwickelten eine Immundefizienz nach einer Epstein-Barr-Virus-Infektion und 8 entwickelten ein Lymphom.

Purtilo et al. (1982) untersuchten 100 Fälle von XLP in 25 Familien und schlugen vier miteinander verbundene Hauptphänotypen vor: infektiöse Mononukleose (IM), malignes B-Zell-Lymphom (ML), aplastische Anämie (AA) und Hypogammaglobulinämie (HGG). Einundachtzig der Patienten starben; 2 waren asymptomatisch, wiesen aber eine Immunschwäche gegen EBV auf; 75 waren an infektiöser Mononukleose erkrankt, 17 aus dieser Gruppe an aplastischer Anämie von denen alle innerhalb einer Woche starben. 9 Patienten entwickelten ein malignes B-Zell-Lymphom. 26 von 35 Lymphomen befanden sich im terminalen Ileum. Heterozygote Mütter von Erkrankten wiesen abnorm erhöhte Titer von Antikörpern gegen EBV auf.

Brandau et al. (1999) identifizierten bei zwei Brüdern mit früh einsetzendem Non-Hodgkin-Lymphom, aber ohne klinische oder labortechnische Hinweise auf eine EBV-Infektion, eine Deletion von Exon 1 des SH2D1A-Gens (300490.0010). Weitere SH2D1A-Mutationen wurden bei zwei weiteren, nicht verwandten Patienten ohne Anzeichen einer EBV-Infektion festgestellt; einer davon litt an einem Non-Hodgkin-Lymphom und einer Dysgammaglobulinämie. Die Entwicklung von Dysgammaglobulinämie und Lymphomen ohne Hinweise auf eine vorherige EBV-Infektion bei 4 Patienten deutet darauf hin, dass EBV im Gegensatz zur fulminanten oder tödlichen infektiösen Mononukleose nicht mit diesen speziellen Phänotypen in Verbindung steht. In 3 Familien, in denen klinische Merkmale auf XLP hindeuteten, wurden keine SH2D1A-Mutationen gefunden.

Bei 9 nicht verwandten Patienten mit X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndrom identifizierten Coffey et al. (1998) Mutationen im SH2D1A-Gen (300490.0001-300490.0009).

Hayoz et al. (1988) identifizierten eine große Schweizer Familie mit XLP, in der über einen Patienten mit erworbener Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit einem Mononukleose-Syndrom im Alter von 18 Jahren ermittelt wurde; der Patient starb mit 19 Jahren. In dieser Familie war eine neue Mutation im F8-Gen (300841) aufgetreten, die eine Hämophilie A (306700) verursachte, so dass eine Frau Trägerin beider Gene war.

Sylla et al. (1989) wiesen in einer großen Schweizer Familie mit XLP eine Verknüpfung von XLP mit dem Marker DXS37 nach, der sich in Xq25-q26 befindet.

Nichols et al. (2005) wiesen nach, dass SH2D1A ein entscheidender Regulator für die Ontogenese von NKT-Zellen ist und dass das Fehlen von NKT-Zellen zum XLP-Phänotyp beitragen kann, einschließlich abnormaler antiviraler und antitumoraler Immunität und Hypogammaglobulinämie.

Ma et al. (2005) konnten nachweien, dass eine unzureichende IL10-Produktion zur Hypogammaglobulinämie bei XLP beitragen könnte.

Pränatale Diagnostik: Skare et al. (1992) stellten die Diagnose von XLP pränatal fest.

Differenzialdiagnostisch ist das 

• s. XLP2 (300635), verursacht durch eine Mutation im XIAP-Gen (300079) auf Chromosom Xp25

sowie die nicht X-chromsomal gebundenen Lymphoproliferatives Syndrom 1,2,3:  

• s. LPFS1 (613011), verursacht durch eine Mutation im ITK-Gen (186973) auf Chromosom 5q33
• s. LPFS2 (615122), verursacht durch eine Mutation im CD27-Gen (186711) auf Chromosom 12p13
• s. LPFS3 (618261), verursacht durch eine Mutation im CD70-Gen (TNFSF7; 602840) auf Chromosom 19p13.

Purtilo et al. (1974, 1975) berichteten über eine Verwandtschaft mit dem Namen Duncan, bei der 6 Männer im Alter von 2 bis 19 Jahren an einer lymphoproliferativen Erkrankung starben. Die subtile, fortschreitende kombinierte variable Immunschwächekrankheit war durch eine Proliferation von Lymphozyten gekennzeichnet. Bei mindestens 3 von 6 Jungen trat während oder vor den terminalen Ereignissen eine infektiöse Mononukleose auf mit Fieber, Pharyngitis, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, atypische Lymphozytose und einem Spektrum von Agammaglobulinämie bis zu polyklonaler Hypergammaglobulinämie.

Die hämatopoetischen Organe, die Eingeweide und das zentrale Nervensystem waren diffus mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten infiltriert, die teilweise Erythrozyten enthielten. Zwei der 6 männlichen Halbgeschwister hatten Lymphome des Ileums und des zentralen Nervensystems. Die Autoren vermuteten, dass das Epstein-Barr-Virus oder andere Viren die unkontrollierte Proliferation der Lymphozyten auslösten und dass die verminderte Schwächung der T-Zell-Funktion eine unkontrollierte Lymphoproliferation ermöglichte".

Hamilton et al. (1980) berichteten über Untersuchungen an 59 betroffenen Männern in 7 nicht verwandten Familien. Vierunddreißig Patienten starben an infektiöser Mononukleose, 8 hatten eine tödliche infektiöse Mononukleose mit immunoblastischem Sarkom, 9 Patienten entwickelten eine Immundefizienz nach einer Epstein-Barr-Virus-Infektion und 8 entwickelten ein Lymphom.

Purtilo et al. (1982) untersuchten 100 Fälle von XLP in 25 Familien und schlugen vier miteinander verbundene Hauptphänotypen vor: infektiöse Mononukleose (IM), malignes B-Zell-Lymphom (ML), aplastische Anämie (AA) und Hypogammaglobulinämie (HGG). Einundachtzig der Patienten starben; 2 waren asymptomatisch, wiesen aber eine Immunschwäche gegen EBV auf; 75 waren an infektiöser Mononukleose erkrankt, 17 aus dieser Gruppe an aplastischer Anämie von denen alle innerhalb einer Woche starben. 9 Patienten entwickelten ein malignes B-Zell-Lymphom. 26 von 35 Lymphomen befanden sich im terminalen Ileum. Heterozygote Mütter von Erkrankten wiesen abnorm erhöhte Titer von Antikörpern gegen EBV auf.

Diagnose. Pränatale Diagnostik

Skare et al. (1992) stellten die Diagnose von XLP pränatal fest.

Hayoz et al. (1988) identifizierten eine große Schweizer Familie mit XLP, in der über einen Patienten mit erworbener Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit einem Mononukleose-Syndrom im Alter von 18 Jahren ermittelt wurde; der Patient starb mit 19 Jahren. In dieser Familie war eine neue Mutation im F8-Gen (300841) aufgetreten, die eine Hämophilie A (306700) verursachte, so dass eine Frau Trägerin beider Gene war.

Sylla et al. (1989) wiesen in einer großen Schweizer Familie mit XLP eine Verknüpfung von XLP mit dem Marker DXS37 nach, der sich in Xq25-q26 befindet.

Bei 9 nicht verwandten Patienten mit X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom identifizierten Coffey et al. (1998) Mutationen im SH2D1A-Gen (300490.0001-300490.0009).

Brandau et al. (1999) identifizierten bei zwei Brüdern mit früh einsetzendem Non-Hodgkin-Lymphom, aber ohne klinische oder labortechnische Hinweise auf eine EBV-Infektion, eine Deletion von Exon 1 des SH2D1A-Gens (300490.0010). Weitere SH2D1A-Mutationen wurden bei zwei weiteren, nicht verwandten Patienten ohne Anzeichen einer EBV-Infektion festgestellt; einer davon litt an einem Non-Hodgkin-Lymphom und einer Dysgammaglobulinämie. Die Entwicklung von Dysgammaglobulinämie und Lymphomen ohne Hinweise auf eine vorherige EBV-Infektion bei 4 Patienten deutet darauf hin, dass EBV im Gegensatz zur fulminanten oder tödlichen infektiösen Mononukleose nicht mit diesen speziellen Phänotypen in Verbindung steht. In 3 Familien, in denen klinische Merkmale auf XLP hindeuteten, wurden keine SH2D1A-Mutationen gefunden.

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17. Sylla BS et al. (1989) Multipoint linkage mapping of the Xq25-q26 region in a family affected by the X-linked lymphoproliferative syndrome. Clin Genet 36: 459-462.