XIAP-Gen

Das XIAP-Gen (XIAP  steht für „X-Linked Inhibitor Of Apoptosis“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom Xq25 lokalisiert ist. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten. Pseudogene dieses Gens finden sich auf denChromosomen 2 und 11.

Das XIAP-Gen kodiert ein Protein, das zu einer Familie von apoptotischen Suppressorproteinen gehört. Die Proteine der Familie der Apoptoseinhibitoren (IAP) sind wichtige Regulatoren der Apoptose durch Interaktion mit Komponenten der apoptotischen Signalkaskaden. Sie wurden im Baculovirus entdeckt und ihre menschlichen Homologe können als BIRC-Proteine (Baculovirus IAP Repeat Containing) bezeichnet werden.

Das kodierte Protein wirkt durch Bindung an die mit dem Tumornekrosefaktor-Rezeptor assoziierten Faktoren TRAF1 und TRAF2 und hemmt die Menadion-induzierte - Menadion ist ein starker Induktor freier Radikale – (Gerasimenko JV et al. 2002), durch das Interleukin-1-beta-Converting-Enzym induzierte Apoptose. Das XIAP- Protein hemmt auch direkt die Caspase-3 und die Caspase-7 indem es an bestimmte molekulare Strukturen des aktiven Zentrums von CASP3 und CASP7 bindet und den Eintritt des Substrats behindert. Es inaktiviert CASP9, indem es dieses in einem monomeren, inaktiven Zustand hält.

Mutationen in diesem Gen sind die Ursache des:

X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms (Lymphoproliferative Syndrome, X-Linked, 2, auch  XLP2 genannt).

Das XIAP-Protein ist ein multifunktionales Protein, das nicht nur Caspasen und Apoptose reguliert, sondern auch Entzündungssignale und Immunität, Kupferhomöostase, mitogene Kinase-Signalisierung, Zellproliferation sowie Zellinvasion und Metastasierung moduliert. Es wirkt als E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die die NF-kappa-B-Signalübertragung reguliert. Zu den Zielproteinen für seine E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität gehören: RIPK1, CASP3, CASP7, CASP8, CASP9, MAP3K2/MEKK2, DIABLO/SMAC, AIFM1, CCS und BIRC5/Survivin. Das XIAP-Protein wirkt über die Regulierung von Nodlike-Rezeptoren (NLRs) als wichtiger Regulator der angeborenen Immunsignale. Unterdrückt die Ripoptosombildung durch Ubiquitinierung von RIPK1 und CASP8. Das XIAP-Protein wirkt als positiver Regulator der Wnt-Signalübertragung und ubiquitiniert TLE1, TLE2, TLE3, TLE4 und AES.

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