ITGB4-Gen

Das ITGB4-Gen (ITGB4 steht für „Integrin Subunit Beta 4“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 17q25.1 loaklisiert ist. Das ITGB4-Gen kodiert für Integrin alpha-6/beta-4. Hierbei handelt es sich um ein Rezeptorprotein für Laminin. Für ITGB4 wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Das von diesem Gen kodierte „Integrin alpha-6/beta-4“ spielt eine entscheidende strukturelle Rolle in Hemidesmosomen von Epithelzellen und ist für die Regulierung der Polarität und Motilität von Keratinozyten erforderlich (s. a. ITGA6-Gen)

Integrine sind Heterodimere, die aus Alpha- und Beta-Untereinheiten bestehen. Es sind nicht kovalent verbundene Transmembran-Glykoproteinrezeptoren. Verschiedene Kombinationen von Alpha- und Beta-Polypeptiden bilden Komplexe, die sich in ihrer Ligandenbindungsspezifität unterscheiden.

Integrine vermitteln die Zell-Matrix- oder Zell-Zell-Adhäsion und leiten Signale weiter, die die Genexpression und das Zellwachstum regulieren.  Bei diesen Interaktionen spielen weitere Proteine eine wichtige Rolle:

• Cadherine
• CAMs (Zelladhäsionsmoleküle, z.B. ICAM-1 )
• Selektine.

Der extrazelluläre, Anteil (Proteindomäne) dieser Transmembranproteine hat Bindungsstellen mit dem "RGD"-Erkennungsmerkmal (Arg-Gly-Asp) (RGD-Sequenz) wie Fibronektin (bei Fibroblasten), oder  dem Erkennungsmerkmal "Non-RGD" wie  interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAMs), Kollagene und Laminine (bei Epithelzellen).

Chemisch betrachtet besteht ein Integrin aus zwei Untereinheiten (alpha- und beta-Untereinheit), die miteinander verbunden sind. Für die alpha- und beta-Untereinheiten gibt es wiederum verschiedene Subtypen (z.B. Beta 1, Beta 2 u.a.). 

Das ITGB4-Gen kodiert die Integrin-beta-4-Untereinheit, einen Rezeptor für Laminine. Diese Untereinheit neigt zur Assoziation mit der Untereinheit alpha 6 und spielt wahrscheinlich eine zentrale Rolle in der Biologie des invasiven Karzinoms.

Zu den mit ITGB4 assoziierten Krankheiten gehören: 

• Epidermolysis Bullosa Junctionalis mit Pylorusatresie (OMIM:226730). Mutationen in ITGA6 und ITGB4, führen in der Regel zu junktionaler Epidermolysis bullosa (JEB) mit Pylorusatresie. Versch. Berichte legen jedoch nahe, dass Integrin-assoziierte JEB auch ohne Pylorusatresie, hingegen mit anderen Dysplasien des Epithelgewebes (z.B. Urogenitaltrakt) auftreten kann (Zhou X et al. 2021).
• Epidermolysis Bullosa junctionalis, lokalisiert (traditionelle Bezeichnung: Non-Herlitz Typ). (OMIM:226650)
• Kolonkarzinom: Die Epression von Integrin β4 (ITGB4) spielt in Karzinomen, so im Kolonkarzinom eine Rolle. Es konnte gezeigt werden, dass die mRNA-Expressionen von ITGB4 bei Dickdarmkrebs signifikant hochreguliert waren. Eine hohe ITGB4-Expression geht mit einem höheren Erkrankungsalter, einer proximalen Tumorlokalisation und einem hohen Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSH) einher. Damit verbunden ist ein ungünstiges Gesamtüberleben (Li M et al. 2019).

1. Dang N et al. (2008) Differential expression of pyloric atresia in junctional epidermolysis bullosa with ITGB4 mutations suggests that pyloric atresia is due to factors other than the mutations and not predictive of a poor outcome: three novel mutations and a review of the literature. Acta Derm Venereol 88:438-448. 
2. Huang W et al. 82021) A Pan-Cancer Analysis of the Oncogenic Role of Integrin Beta4 (ITGB4) in Human Tumors. Int J Gen Med 14:9629-9645.
3. Li M et al. (2019) ITGB4 is a novel prognostic factor in colon cancer. J Cancer 10: 5223-5233. 
4. Stoevesandt J et al. (2012) Lethal junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia due to compound heterozygosity for two novel mutations in the integrin β4 gene. Klin Padiatr 224:8-11.
5. Zhou X et al. (2021) Identification of novel compound heterozygous ITGB4 mutations in a Chinese woman with junctional epidermolysis bullosa without pylori atresia but profound urinary symptoms: A case report and review of the literature. J Dermatol 48:1780-1785