GJB2-Gen

Das GJB2- Gen (GJB2 ist das Akronym für Gap Junction Protein Beta 2) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 13q12.11 lokalisiert ist. GJB2 kodiert Connexin 26, ein Familienmitglied der Gap Junctions-Proteine. Mutationen im  GJB2-Gen sind mit verschiedenen Krankheiten assoziiert. So kann es je nach Lokalisation der Mutation innerhalb des GJB2-Gens zu einer isolierten Taubheit kommen. Connexin (Cx) 26-Mutationen induzieren mehr als 50 % der Inzidenz von nicht-syndromaler Taubheit in verschiedenen menschlichen Populationen. Andere Mutationen führen zu unterschiedlichen Formen der palmoplantaren Keratose sowie zu Hysterix-artiger Ichthyose, mit oder ohne Taubheit. Weiterhin kann es zu einer reduzierten Immunabwehr und zu einem erhöhten karzinogenen Potential kommen.

Zu den mit GJB2 assoziierten Krankheiten gehören:

• die Keratosis palmoplantaris mutilans (Vohwinkel-Syndrom)
• das Bart-Pumphrey-Syndrom (Knuckle-Pads-Syndrom).
• die Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Connexin 26
• das Keratitis-Ichthyosis-Deafness Syndrom; KID-Syndrom (s.u. Hystrix-like Ichthyosis Taubheit-Syndrom)
• die Hystrix-like Ichthyose mit Taubheit (HID)
• Erythrokeratodermia progressiva, Typ Burns

Die große Anzahl von Krankheitsmutanten bietet einzigartige Möglichkeiten, Einblicke in die zugrundeliegende Funktion von Gap Junction-Proteinen und ihren Kanälen in der normalen und pathogenen Physiologie der Cochlea und Epidermis zu gewinnen.

Connexine (Cxs), auch Gap Junction-Proteine genannt, sind phylogenetisch sehr alte, integrale membranüberspannenden Proteine und fungieren u.a. als Strukturproteine in den Hexamerstrukturen von Gap junctions. Connexine sind nach ihrem Molekulargewicht benannt  sind (z.B.Connexin 26 mit 26 kDa). Sie sind an der Gewebehomöostase beteiligt und wirken auf mehreren Kommunikationsebenen. 

Gap Junctions sind dodekamere Kanäle, die das Zytoplasma aneinandergrenzender Zellen miteinander verbinden. Sie werden durch das Andocken von zwei hexameren Hemikanälen gebildet, einer von jeder Zellmembran. Gap-Junctions erlauben eine interzelluläre Kommunikation und ermöglicht den Zellen synchronisierte Reaktionen auf verschiedene interzelluläre Signale. Dies erfolgt durch Regulation des Einstroms bzw. Ausstroms kleiner Moleküle (< 1000 Da) sowie von Ionen zwischen den Zytoplasmen benachbarter Zellen. In der Haut sind Gap junctions unter anderem an der Koordination von Wachstum und Differenzierung von Keratinozyten beteiligt (s.u. Zellkontakte).

Bislang sind mehr als 30 verschiedene Connexine in Vertebraten beschrieben. Die wichtigsten Connexine der menschlichen Haut sind Connexin 43 (Cx43) und Connexin 26 (Cx26).

• Cx43 wird vor allem in den Zellen der suprabasalen Schichten exprimiert und gilt als wichtigste Gap junction Untereinheit der interfollikulären Epidermis.
• Cx26 wird in den Basalzellschichten des Haarfollikel- und des Schweißdrüsenepithels exprimiert und gilt als Regulator der Keratinozytenhomöostase bei schnellem Wachstum bzw. in der Differenzierung.

Da Connexin 26 außer in den Basalschichten akraler Epidermis auch in der Cochela exprimiert wird, verbindet dieses Gen palmoplantare Hyperkeratosen mit Schwerhörigkeit (Lam MW et al. 2020). Cx26 spielt eine wesentliche Rolle bei der postnatalen Reifung der Cochlea (Beyer EC et al. 2018; Heathcote K et al. 2000; Wu X et al. 2019).

1. Beyer EC et al. (2018) Gap junction gene and protein families: connexins, innexins and pannexins. Biochim. Biophys Acta Biomembr 1860: 5–8.
2. Heathcote K et al. (2000) A connexin 26 mutation causes a syndrome of sensorineural hearing loss and palmoplantar hyperkeratosis. J Med Genet  37: 50-51.
3. Lam MW et al. (2020) Connexin 26 missense mutation resulting in syndromic hearing loss with palmoplantar keratoderma. Int J Dermatol 59: e454-e455. 
4. Lee JR et al. (2009) White Connexin-26 mutations in deafness and skin disease. Expert Rev Mol Med 11:e35.
5. Moscato S et al. (2018) Connexin 26 Expression in Mammalian Cardiomyocytes. Sci Rep 8:13975. 
6. Wu X et al. (2019) tructure and Function of Cochlear Gap Junctions and Implications for the Translation of Cochlear Gene Therapies. Front Cell Neurosci.  13: 529.
7. Xu J et al. (2013) The role of connexins in ear and skin physiology — Functional insights from disease-associated mutation. Biomembranes 1828 :167-178