Blastische plasmazytoide dendritische ZellneoplasmaC95.-

Das blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasma (BPDCN) ist eine seltene hämatologische Neoplasie mit aggressivem klinischem Verlauf und schlechter Prognose. BPDCN ist meist durch das frühe Auftreten, asymptomatischer, makulöser oder knotiger Hautläsionen gekennzeichnet. In unterschiedlichem Ausmaß treten auch Knochenmarkbefall, Lymphadenopathie, Splenomegalie und/oder Zytopenien auf.

Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) kommen im Blut und in Geweben vor und spielen eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen, indem sie zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem vermitteln. pDCs werden kontinuierlich im Knochenmark produziert und treten schließlich als reife Zellen in der Peripherie auf (Reizis B 2019). Durch die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren werden von pDCs eine Reihe von Zytokinen sekretiert. Typ-1-Interferon (IFN; hauptsächlich IFN-alpha) ist das wichtigste Zytokin, aber zusätzlich werden auch IL-6, IL-8, IL-12, Tumornekrosefaktor alpha und einige andere proinflammatorische Zytokine ausgeschüttet. Dies führt wiederum zur Aktivierung von T-Zellen, NK-Zellen und Makrophagen, die eine Rolle bei Immunreaktionen bei Infektionen und Autoimmunerkrankungen spielen (Swiecki M et al. 2010). Darüber hinaus umfassen pDCs auch andere Nicht-Typ-1-IFN-produzierende Zellen und differenzierte Zellen im Blut und Gewebe, was die phänotypische Vielfalt von BPDCN erklärt. Es wurden mehrere pathogene Mechanismen identifiziert und postuliert, die zur Entwicklung von BPDCN führen. Monoallelische und biallelische 12p13/ETV6-Deletionen gelten als frühes pathogenes Ereignis (Tang Z et al.2018).

Bei einer Untergruppe von Patienten wird BPDCN aufgrund des Vorliegens einer myeloischen Dysplasie als sekundäre Malignität angesehen. Das Bromodomänen- und Extraterminaldomänen-Protein (BET) BRD4 reguliert das BPDCN-spezifische Transkriptionsnetzwerk, das durch den E-Box-Transkriptionsfaktor (TCF4), auch bekannt als E2-2, kontrolliert wird, der die BPDCN-Zellen steuert (Ceribelli M et al. 2016). TCF4 ist für die Kontrolle der Entwicklung von festgelegten pDCs aus gemeinsamen dendritischen Zellvorläufern durch verschiedene andere Transkriptionsfaktoren verantwortlich.

Der dermatologische Befund zeigt im allgemeinen rasch wachsende, sattrote, oder bläulich-rote, völlig asympotmatische, halbkugelige, 1-10cm große, oberflächenglatte Papeln, Plaques oder Knoten.

Ein multidisziplinärer Ansatz ist unerlässlich, der einen Hämatologen, einen Arzt für Stammzelltransplantation, einen Dermatologen und einen erfahrenen Hämatopathologen umfasst. Zu den Empfehlungen für die Erstuntersuchung gehören Laboruntersuchungen wie ein großes Blutbild, ein vollständiges Stoffwechselprofil und Laktatdehydrogenase sowie eine Knochenmarkbiopsie mit Durchflusszytometrie, Zytogenetik und Next-Generation-Sequenzierung. Eine Bildgebung mit PET/CT wird ebenfalls empfohlen. Eine Lumbalpunktion mit intrathekaler Chemotherapie ist ebenfalls ein wesentlicher Bestandteil der Erstuntersuchung.

Das BPDCN präsentiert sich mit diffusen, monomorphen Blasten mit unregelmäßigen Kernen, feiner Chromatine und spärlichem, agranulärem Zytoplasma. Die typischen Hautläsionen, die diese Zellen umfassen, betreffen die Dermis und das subkutane Fettgewebe, während die Epidermis verschont bleibt (freier Grenzstreifen). Charakteristischerweise gibt es keine Angioinvasion oder koagulative Nekrose. Die Expression von CD4, CD56 und CD123 sind das Kennzeichen von BPDCN. Die Diagnose stützt sich in hohem Maße auf die Identifizierung dieses charakteristischen Immunphänotyps. Darüber hinaus können andere für pDCs spezifische Marker die Diagnose weiter absichern: CD303, TCF4 und TCL1.

Die Diagnose basiert auf den histologischen Befunden! 

Gemäß WHO 2022 ist für die Diagnose einer BPDCN zusätzlich zu CD4 und/oder CD56 die Expression von CD123 und einem weiteren pDC-Marker (CD123, TCL1, TCF4, CD304 und CD303) erforderlich.

Die anderen immunphänotypischen Diagnosekriterien gemäß WHO 2022 umfassen die Expression von drei beliebigen pDC-Markern und das Fehlen aller erwarteten negativen Marker (MPO, Lysozym, CD3, CD14, CD19 und CD34).10,36

Karyotyp und Mutationen: Bei BPDCN sind keine charakteristischen karyotypischen Anomalien zu beobachten. Zu den häufigsten zytogenetischen Anomalien zählen 5q, 6q, Monosomie 9, 12p, 13q und 15q. Der kurze Arm des Chromosoms 12, der Locus 12p13, der ETV6 enthält, ist der häufigste Befund bei BPDCN. Darüber hinaus weisen etwa 75 % der Patienten einen komplexen Karyotyp auf. Bei etwa 38 % der Patienten wird eine Rearrangement des MYC-Locus auf 8q24 beobachtet, die zu einer Überexpression des MYC-Proteins führt (Sakamoto K et al. 2018).

Durch Next-Generation-Sequencing konnten Mutationen bei BPDCN identifiziert werden. Das Mutationsspektrum bei BPDCN ähnelt stark dem bei myeloischen Neoplasien, mit einer hohen Prävalenz von Genen wie TET2, ASXL1 (epigenetische Mutationen), ZRSR2, SRSF2, U2AF1 (Spleißmutationen), NRAS, KRAS (RAS-Signalweg) und ATM. 22,38,39 Andere, weniger häufige Mutationen umfassen APC, BRAF, IDH1, IDH2, KIT, KRAS, MET, MLH1, RB1, RET, TP53, CDKN1B, CDKN2A und VHL.

• akute myeloische Leukämie der Haut: Klinisch vergleichbar, histologische und immunhistologische Differenzierung  
• Metastasen solider Tumoren: Klinisch vergleichbar, histologische und immunhistologische Differenzierung  
• Kaposi-Sarkom: 
• Angiosarkom: Klinisch vergleichbar, typischer Rotton der Läsionen; histologische und immunhistologische Differenzierung 
• Kaposi-Sarkom: Klinisch vergleichbar, typischer Rotton der Läsionen; Ausrichtung in den Spaltliien; histologische und immunhistologische Differenzierung  

• Blastomykose: Klinisch vergleichbar, Knoten längs der Lymphbahnen; histologische und immunhistologische Differenzierung  

   

Allogene Stammzelltransplantation (alloSCT): Die AlloSCT ist die einzige potenziell kurative Behandlung für BPDCN.

Tagraxofusp (SL-401): dies ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das Interleukin-3 mit einem verkürzten Diphtherietoxin fusioniert, war die erste zugelassene CD123-gerichtete Therapie für BPDCN, basierend auf einer klinischen Phase-I/II-Studie, die eine Gesamtansprechrate von 90 % zeigte. Es wurde am 21. Dezember 2018 von der FDA zugelassen.

Weitere Therapiealternativen sind:

• IMGN632 (Pivekimab Sunirine)
• Venetoclax (allein und in Kombination mit hypomethylierenden Wirkstoffen)
• CAR-T-Zellen und bispezifische monoklonale Antikörper.

BPDCN ist eine systemische Erkrankung, und selbst bei Patienten, die nur Hautsymptome aufweisen, kommt es häufig zu einer späteren systemischen Beteiligung mit schlechter Prognose. Daher werden chirurgische Exzision und Strahlentherapie, die in der Vergangenheit eingesetzt wurden, heute nur noch in der Palliativmedizin verwendet.

Noduläre pDC-Proliferationen stehen nachweislich im Zusammenhang mit verschiedenen myeloischen Neoplasien, darunter die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), myelodysplastische Syndrome (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die mit myeloischen Neoplasien assoziierte Proliferation reifer plasmazytoider dendritischer Zellen (MPDCP) wurde in der WHO-Klassifikation von 2016 als Differentialdiagnose für BPDCN aufgeführt und in der WHO-Klassifikation von 2022 als separate Krankheitskategorie aufgeführt. Die beiden Haupttypen der MPDCP sind CMML mit pDC-Expansion (pDC-CMML) und AML mit pDC-Expansion (pDC-AML).

Eine 51-jährige Frau war wegen einer seit drei Monaten bestehenden Gewichtsabnahme von 6 kg, Fieber, gelegentlichem Nasenbluten und einer 10 cm großen, nicht-erythematösen Plaque auffällig. Die körperliche Untersuchung ergab tastbare Lymphadenopathien im Hals-, Achsel- und Leistenbereich ohne Hepatomegalie oder Splenomegalie. Das vollständige Blutbild zeigte einen Hämoglobinspiegel von 5,2 g/dl (Normalbereich 12,0–16,0 g/dl), eine Leukozytenzahl von 5,6 × 109/l (Normalbereich 4,0–10, 0 × 109/l) und Thrombozyten 14 × 109/l (Normalbereich 150–400 × 109/l). Eine periphere Blutuntersuchung ergab 64 % Blasten mittlerer Größe mit spärlichem Zytoplasma, feiner Kernchromatine und deutlichen Nukleolen. Die Laktatdehydrogenase lag bei 4942 U/L (Normalbereich 140–280 U/L), die übrigen biochemischen Untersuchungsergebnisse waren unauffällig. Serologische Tests auf HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV, Anti-EBV, Anti-HIV und Anti-HTLV I und II waren negativ.

Die Computertomographie (CT) des Thorax zeigte eine ausgedehnte Infiltration mit milchglasartigen Trübungen in beiden Lungen, parenchymale Trübungen mit Bereichen bilateraler Konfluenz, interlobuläre Septumverdickungen und ein vergrößertes Volumen der Hilus- und Mediastinallymphknoten. Aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung wurde keine Lungenbiopsie durchgeführt.

Hautbiopsie: mit einem Non-Hodgkin-Lymphom vereinbar. Die immunphänotypische Analyse der peripheren Blutzellen mittels Durchflusszytometrie zeigte das Vorhandensein von 75,5 % Blasten. Diese waren positiv für CD4, CD7, CD36, CD43, CD56, CD123, CD302, TdT und HLA-DR.

Eine Chemotherapie mit Hyper-CVAD-Protokoll wurde begonnen. Während der Behandlung entwickelte die Patientin Fieber in Verbindung mit Neutropenie, woraufhin eine Therapie mit Amoxicillin und Clavulanat eingeleitet wurde, die später durch Cefepim und Bactrim ersetzt wurde. Der Zustand der Patientin verschlechterte sich klinisch mit Hämoptyse. Sie entwickelte massive alveoläre Blutungen, gefolgt von einem refraktären septischen Schock und verstarb nach dem siebten Tag der Chemotherapie.

1. Adimora IJ et al. (2022) Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): A promising future in the era of targeted therapeutics. Cancer 128:3019-3026.
2. Barros Romão CMDS et al. (2017) Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm with Pulmonary Involvement and Atypical Skin Lesion. Am J Case Rep18:692-695.
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4. Hirner JP et al. (2020) Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: The Dermatologist's Perspective. Hematol Oncol Clin North Am 34:501-509.
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6. Reizis B (2019) Plasmacytoid dendritic cells: development, regulation, and function. Immunity 50:37–50.
7. Sakamoto K et al. (2018) Recurrent 8q24 rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: association with immunoblastoid cytomorphology, MYC expression, and drug response. Leukemia 32:2590–2603.
8. Swiecki M et al. (2010) Unraveling the functions of plasmacytoid dendritic cells during viral infections, autoimmunity, and tolerance. Immunol Rev 234:142–162.
9. Tang Z et al.(2018) Genomic aberrations involving 12p/ETV6 are highly prevalent in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms and might represent early clonal events. Leuk Res 73:86–94.