B-Zell-Rezeptor

Der B-Zell-Rezeptor (BCR) ist ein Multiproteinkomplex bestehend aus einem membranständigen Immunglobulin (Antikörper) und den Transmembran-Proteinen Igα und Igβ. Der BCR ist eine zentrale Komponente der humoralen Immunantwort. Er ist auf die Erkennung von Konformationsepitopen eines Antigens (= 3-D-Struktur eines Antigens) spezialisiert. Weiterhin ist der BCR zur Signaltransduktion und zur Endozytose befähigt. Er leitet damit die Antigenpräsentation von Peptiden mittels MHC-2 an der Zelloberfläche ein.

Defekte im BCR führen zu einer Beeinträchtigung der Produktion von Antikörpern und der Signaltransduktion. Derartige Defekte können in Immundefizienz, Autoimmunität oder Malignität resultieren (s.a. Agammaglobulinämie).

Reifung des BCR: B-Zellen entstehen im Knochenmark aus lymphoiden Stammzellen. In den frühen Pro-B-Zellen (s.u. B-Lymphozyt) beginnen somatische Umlagerungen der Genabschnitte, die die Immunglobuline kodieren (s. Immunglobulin-kodierende Gene). Nach Rearrangement der DNA wird diese zuerst in ein RNA-Transkript, nach Prozessierung durch Splicing in eine mRNA umgeschrieben und anschließend in eine schwere oder leichte Proteinkette translatiert. Diese ist stets die µ-Kette für IgM. Danach folgen auch die Genumlagerungen für die leichte Kette L. Durch Paarung der schweren (H) und leichten (L) Ketten wird die Spezifität des Antikörpers festgelegt. Dies hat zur Folge, dass nur eine einzige Immunglobulinspezifität per B-Zellklon entsteht (Antikörperspezifität).

Für diese Gen-Prozeduren existiert ein hohes Risiko für Frameshifts (Verschiebungen im Leseraster), für Nonsense-Produkte, nicht „paarungsfähige“ Ketten, die meist zur Deletion der B-Zelle führen. Durch diese hohe Fehlerquote gehen 2 von 3 B-Zellen verloren!

Am BCR sind neben dem eigentlichen spezifischen Immunglobulin, die transmembranären Proteine Igα und Igβ (CD79) beteiligt. Diese, nicht-kovalent mit dem Immunglobulin assoziierten Komponenten, dienen der Signaltransduktion. Sie sind untereinander durch eine Disulfid-Brücke zu Heterodimeren verbunden und verfügen über sog. Immunrezeptor-Tyrosin-Aktivatorsequenzen (ITAMs - s. Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) .

Aktivierung des BCR und Signaltransduktion: Werden 2 Antikörper des BCR-Rezeptors an der Zelloberfläche durch Bindung eines Antigens quervernetzt (Rezeptoraggregation), so kommt es zu einer Aktivierung von Protein-Tyrosin-Kinasen. Diese phosphorylieren die ITAMs der Igα und Igβ Moleküle.

Die Signaltransduktion erfolgt über die Phospholipase C (PLC) und NFAT. Weiterhin über PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat) und NF-κB, sowie über ERK. Die Signaltransduktion wird weiterhin durch nichtkodierende Ribonukleinsäuren beeinflusst. Über NF-κB wird durch CD79a/b und andere Proteine die Phospholipase C (PLC) aktiviert. Anschließend bindet die Phospholipase C an cSMAC (central supramolecular activation cluster, einem kostimultorischen Signalgeber des T-Zell-Rezeptors) und hydrolysiert  PIP2 zu PIP3 und Diacylglycerol.  

Kostimulation: Das Aktivierungs-Muster des B-Zell-Rezeptors wird dabei zusätzlich noch von kostimulatorischen Signalen (Kostimulation) beeinflusst. So ist der B-Zell-Korezeptorkomplex an der Aktivierung beteiligt. Dieser besteht aus CD19, dem Komplementrezeptor CR2 (CD21) und CD81. Das aktivierende Signal wird in das Innere des B-Lymphozyten übertragen.

Wesentlich für die Antikörperproduktion ist, dass die Aktivierung der B-Zelle, auch zu ihrer prompten Proliferation führt. Durch alternatives Splicing wird der BCR nun ohne eine Verankerung in der Zellmembran gebildet. Aus dem membranständigen BCR entstehen lösliche Antikörper. Die B-Zelle hat sich zu einer Antikörper-sezernierenden Plasmazelle transformiert.      

Verschiedene Mutationen des B-Zell-Rezeptors sind an der Entstehung von B-Zell-Tumoren beteiligt. Möglicherweise kommt es zu einer Daueraktivierung des BCR.

Das Überleben zirkulierender B-Zellen erfordert Signale sowohl vom BCR- als auch vom B-Zell-aktivierenden Faktor (BAFF). Diese BCR-Prosurvival-Signalgebung ist antigenunabhängig und wird als "tonische" Signalgebung bezeichnet. Sie unterscheidet sich von den stärkeren Signalen, die durch die Bindung eines kognitiven Antigens ausgelöst werden und zur Aktivierung und Proliferation von B-Zellen führen. BAFF-transgene Mäuse und Mäuse mit B-Zell-spezifischer BTK-Überexpression (CD19-hBtk) entwickeln eine Autoimmunpathologie, die dem menschlichen systemischen Lupus erythematodes (SLE) und dem primären Sjögren-Syndrom ähnelt.