Cutibacterium

Orla-Jensen, 1909.

Nach seiner Entdeckung bei einem Patienten mit "Acne vulgaris" erfuhr Propionibacterium acnes, das nunmehr Cutibacterium acnes genannt wird, eine Reihe von taxonomischen Änderungen. Es wurde nacheinander in die Gattung Bacillus und dann in die Gattung Corynebacterium gestellt. Später wurde gezeigt, dass dieser Mikroorganismus enger mit den Mitgliedern der Gattung Propionibacterium verwandt ist, da er, wie andere Arten dieser Gattung, Laktose in anaerober Atmosphäre zu Propionsäure fermentiert. Kürzlich wurde eine bedeutende taxonomische Revision vorgeschlagen, die alle Propionibacterium-Arten aus dem Hautmikrobiom in eine neue Gattung einordnet. Infolgedessen wird Propionibacterium durch  Cutibacterium (C.) z.B. C. avidum, C. acnes, C. granulosum und den erst kürzlich entdeckten Arten C. namnetense und C. humerusii  ersetzt. Die Pathogenität dieser Spezies wurde bisher oft ignoriert, ihre Existenz  als Verunreinigung in Kulturen angesehen.

Bei der Gattung Cutibacterium handelt es sich um koryneforme, grampositive, pleomorphe, nur selten in Verzweigung wachsende anaerobe Stäbchenbakterien. Die Gattung besteht aus Arten, die während des Fermentationsprozesses Propionsäure produzieren (Whitman WB et al. 2012). Die Gattung gehört zur Klasse der Actinobacteria der Ordnung Propionibacteriales (Patrick S et al. 2012).

Humanmedizinisch interessante Arten der Gattung Propionibacterium (Cutibacterium) sind:

Cutibacterium acnes (für C. acnes werden in Bezug auf verschiedene Phylotypen und basierend auf phänotypischen Merkmalen drei Unterarten vorgeschlagen (Dekio I et al. 2015, McDowell A et al. 2016).

• Phylotyp I:   C. acnes subsp. acnes
• Phylotyp II:  C. acnes subsp. defendens
• Phylotyp III:  C. acnes subsp. elongatum

Cutibacterium avidum (Genanalysen lassen die die Existenz von 2 Subtypen bei C. avidum-Stämmen vermuten).

Cutibacterium granulosum

Cutibacterium namnetense

Cutibacterium humerusii

Die Spezies Cutibacterium avidum wurde in der Vergangenheit oft als Verunreinigung in Kulturen angesehen. Sie galt als apathogen. In den 1970er Jahren wurde C. avidum als Adjuvans bei Antitumortherapien oder als Immunstimulans (Azuma I et al. 1976) verwendet. Seine ökologische Nische unterscheidet sich deutlich von den anderen Mitgliedern dieser Gattung durch einen spezifischen Tropismus für feuchte Bereiche (Schweißdrüsenregionen) der Haut ((McGinley KJ et al. 1978)).

C. avidum wird auch im Darm von Hühnern nachgewiesen (Geflügelmikrobiota). Trotz seines bisher geringen Vorkommens bei humanen Infektionen wurde über zahlreiche assoziierte oder invasive Infektionen berichtet: Knocheninfektionen, infektiöse Endokarditis (IE), Brustinfektionen, abdominale Infektionen, Prostatainfektionen und Milz- und Hautabszesse wurden beschrieben, manchmal mit erheblichen Kollateralschäden für den Patienten (di Summa PG et al. 2015). Die meisten positiven Proben stammen aus Blutkulturen sowie aus Klappen-, Knochen-, Gewebe- und tiefen perioperativen Präparate, häufig von immunsupprimierten Patienten.

Später  wurde die Schlüsselrolle von Cutibacterium-Spezies, insbesondere C. avidum, bei der Modulation der Immunantwort nachgewiesen. Sie sind an unspezifischen antibakteriellen, antiviralen oder antitumoralen Reaktionen beteiligt (Ko HL et al. 1995).

Mikrobiota: Anaerobe diphtheroide Bakterien sind typische Bewohner der menschlichen Talgdrüsenfollikel und sind an der Pathogenität von Akne oder anderen Hauterkrankungen beteiligt. Nach der Vermehrung im Lumen wandern sie aus den Follikeln über die talgbedeckte Hautoberfläche und bilden dichte Populationen in talgreichen Hautarealen (Barnard E et al. 2016). Die drei am weitesten verbreiteten Spezies -C. avidum, C. acnes und C. granulosum- finden sich sowohl auf den Hautoberflächen von gesunden Personen als auch von Aknepatienten. Ihre Verbreitung und Verteilung hängt mit der untersuchten Hautregion, dem Alter des Patienten und dem Vorhandensein von Hautläsionen (Papeln, Pusteln und Knötchen) zusammen. Inzwischen wurde auch die ökologische Nische von C. avidum besser analysiert. C. avidum neigt dazu, sich in Regionen mit ekkrinen Schweißdrüsen aufzuhalten (Nordstrom NK et al. 1984). Es wird am häufigsten in feuchten Bereichen nachgewiesen (Nasen, Axilla, Leistengegend und Rektum, zu denen auch Bereiche gehören, die mit enterischen gramnegativen Bakterien besiedelt sind, was auf ein intestinales Reservoir hindeutet), verglichen mit Verteilung für C. granulosum und C. acnes in Talgdrüsen-reichen Arealen. Tatsächlich benötigen andere Cutibacterium-Spezies, insbesondere C. acnes und C. granulosum, Hautoberflächenlipide, um sich vermehren zu können. Sie sind an der Akne vulgaris beteiligt, während C. avidum selten oder generell nicht mit Akne assoziiert ist (Nordstrom NK et al. 1984, Jahns AC et al. 2015). Feuchtigkeit spielt offenbar eine entscheidende Rolle in der Ökologie von C. avidum (McGinley KJ et al. 1978). Die Prävalenz der Wiederfindung von C. avidum nimmt mit dem Alter zu und ist mit dem Einsetzen der Pubertät verbunden. Dieses Bakterium wird deutlich seltener bei jungen Frauen oder Männern im Alter zwischen 5 und 10 Jahren nachgewiesen (5 % bzw. 4,5 %), während weibliche und männliche Teenager (15- bis 16-Jährige) zu 45 % bzw. 58 % kolonisiert sind. Frauen werden tendenziell früher im Leben kolonisiert als Männer. Es wird vermutet, dass die mit dem Alter zunehmende axilläre Feuchtigkeit und die Verfügbarkeit von Nährstoffen als Schlüsselpunkte im Kolonisationsprozess fungieren könnten. Dieser Befund stellt eine mögliche Erklärung für die wichtigsten Kontaminationswege während eines Brustabszesses dar (Panagea S et al. (2005).

Genetische und genomische Analysen: Obwohl Propionsäure-produzierende Bakterien zunächst von Freudrenreich und Orla-Jensen zu Beginn des letzten Jahrhunderts (1906) beschrieben wurden, wurden in den 70er Jahren DNA-Analogien untersucht, um die Cutibacterium-Spezies zu klassifizieren. Mittels der Einzellokus-Sequenztypisierung (SLST) gelingt es inzwischen P. acnes/C. acnes-Subpopulationen präzise zu differenzieren (Scholz CFP et al. 2014). Die phylogenetische Analyse bestätigt eine enge Verwandtschaft zwischen C. avidum und C. acnes, während C. granulosum weiter entfernt ist. Mittels  Analyse der orthologen durchschnittlichen Nukleotididentität (OrthoANI) konnte eine engere Verwandtschaft zwischen C. acnes, C. namnetense und C. humerusii festgestellt werden. Im Gegensatz dazu stellt C. avidum einen anderen Zweig des Dendrogramms dar. Die gleiche Beobachtung gilt für das C. granulosum-Genom, das deutlich kleiner ist (ca. 400 kb kleiner) als die Genome  von C. avidum und C. acnes (Mak TN et al. 2013).

Virulenz-Faktoren: Für C. avidum-Stämme sind nur sehr wenige Daten über Virulenz-Faktoren verfügbar. Dennoch ist C. avidum in der Lage, mehrere biologisch aktive Substanzen zu produzieren, darunter Enzyme, die Mucopolysaccharide abbauen, wie Hyaluronidase und Neuraminidase (Fujimura S et al. 1982). Auch Propionicine und Bacteriocine werden von C. avidum-Stämmen produziert, von denen einige in der Lage sind, alle getesteten C. acnes- oder C. granulosum-Stämme zu hemmen (Fujimura S et al. 1982).

Lipase: Das extrazelluläre Enzym Triacylglycerinlipase wird von den meisten Cutibacterium-Arten produziert. Die vom gehA-Gen kodierte Lipase hat einen entscheidenden Einfluss durch die Hydrolyse von Triglyceriden des Sebums, was die Akne-Pathogenese teilweise erklärt. Die Freisetzung von irritierenden freien Fettsäuren innerhalb der pilosebaceous Follikel kann die bei Akne auftretenden Inflammationen erklären. Während C. acnes und, in geringerem Maße, C. granulosum eindeutig an der Akne beteiligt sind, bleibt die Rolle von C. avidum unklar.

Hyaluronidase ein extrazelluläres Enzym, das an der bakteriellen Pathogenese beteiligt ist.  Die drei wichtigsten Cutibacterium-Spezies, die aus der Haut gewonnen werden, können Hyaluronidase produzieren. Obwohl C. acnes-Stämme die aktivsten sind (68,8 %), mit deutlich messbarer Hyaluronidase-Aktivität, sind C. avidum (45 %) und C. granulosum (33,3 %) Stämme ebenfalls positiv, trotz deutlich geringerer Aktivität (Höffler U 1979).

Hämolysin: C. avidum ist in der Lage Hämolysin zu bilden. Für C. acnes wurden ebenfalls verschiedene Hämolysine beschrieben (Valanne S et al. 2005).

Biofilmbildung: Die Biofilmbildung ist für verschiedene klinische Stämme von Cutibacterium-Spezies, insbesondere C. acnes, gut untersucht und charakterisiert worden (Aubin GG et al. 2014). Nachweislich können verschiedene C. acnes-Stämme frühe oder reife Biofilme auf diversen Oberflächen bilden (Holmberg A et al. (2009). Eine analoge Befähigung zur Biofilmbildung und Biofilmreifung liegt auch für C. avidum-Stämme vor.

Andere Virulenz-Faktoren für Cutibacterium-Spezies sind Gelatinase, DNase, Lecithinase und eine schwache Phosphatase.

Wirt-Bakterium-Interaktion: Bei C. acnes erfolgt die Aktivierung des angeborenen Immunsystems zumindest teilweise über TLR2 sowie das NLRP3-Inflammasom (Lheure C et al. 2016). Daher gilt als wahrscheinlich, dass auch C. avidum ebenfalls mit diesen Rezeptoren interagiert. Die mitogene Aktivität von Bakterienzellen oder Zellwandfraktionen, die aus verschiedenen Cutibacterium-Spezies, einschließlich C. avidum hergestellt wurden, belegen dass diese sowohl auf Thymus-abgeleitete Lymphozyten (T-Zellen) als auch auf Knochenmark-abgeleitete Lymphozyten (B-Zellen) als Mitogene wirken. Dieses mitogene Potenzial scheint dosisabhängig zu sein. Bei schweren Aknepatienten finden sich signifikant höhere Antikörpertiter gegen die saure Polysaccharidfraktion als bei gesunden Patienten. Diese Antikörper können mit C. avidum Serotyp I oder II kreuzreagieren. Es ist anzunehmen, dass diese externe bakterielle Komponente an der Entzündung der Akne beteiligt sind (Dalen A et al.1980). Die Schlüsselrolle, die Propionibakterien bei der Modulation der Immunantwort spielen, wurde auf der Grundlage verschiedener Ansätze berichtet. Die drei Hauptspezies, einschließlich C. avidum wurden als Immunmodifikatoren beschrieben, die verschiedene Zelluntergruppen stimulieren, die an unspezifischen antibakteriellen, antiviralen und antitumoralen Resistenzen beteiligt sind. Die höhere Aktivität für C. avidum wurde parallel zur Antitumoraktivität bestätigt (Cummins CS et al. 1977). Cutibacterium-Spezies können das retikuloendotheliale System stimulieren, aber auch Immunzellmodifikationen auslösen, insbesondere Makrophagenaktivierung, natürliche Killerzellaktivierung und Interferoninduktion. So erwies sich C. avidum als potenter und teilweise hervorragender Stimulator des Makrophagen-Monozyten-Systems und als Induktor endogener Interferone (Markowska-Daniel I et al. 1993). Das Bakterium scheint auch in der Lage zu sein, als Adjuvans bei Impfstoffen zu wirken.

C. Acnes ist der häufigste Hautkeim beim Menschen. Bis zu 100.000 Keime pro cm2  können gefunden werden v.a. in den Krypten der Haut wo sie Desinfektionsmitteln entgehen. Cutibacterium spp. sind an der Pathogenese der Akne beteiligt, jedoch sind sie nicht der Auslöser.  

Cutibacterium spp. wurden bei Sinusititen nachgewiesen. Weiterhin konnten mittels der MALDI-TOF-Nachweismethode Cutibacterium spp in infizierten Gelenkprothesen nachgewiesen werden (Peel TN et al. 2015).

Infektionen der Brust: Ästhetische (Reduktionsmammoplastik) oder rekonstruktive Brustimplantat-Operationen nach Karzinomen sind trotz der Zunahme standardisierter Präventionsmaßnahmen potenziell anfällig für Infektionen, insbesondere S. aureus-, Anaerobier- und Cutibacterium-Infektionen. Ein erster Fall einer Brustinfektion aufgrund von C. avidum wurde 2005 von Panagea et al. nach einer Brustverkleinerungsoperation berichtet (Panagea S et al. 2005). Mehrere Studien zeigten prädisponierende Bedingungen oder Risikofaktoren für das Auftreten einer Cutibacterium-Infektion.

Abdominal-Infektionen: Akute abdominale Infektionen werden in der Regel durch Enterobacteriaceae, Enterokokken und Anaerobier, wie Bacteroides fragilis aber auch durch C.avium verursacht (Janvier F et al. 2013).

Milzabszesse: C. avidum wurde erstmals 1986 als Erreger eines Milzabszesses beschrieben (169). Diese Erkrankung ist nach wie vor selten und betrifft hauptsächlich S. aureus oder Enterobacteriaceae. Auch C. acnes ist als potenzieller Erreger beschrieben (Gangahar DM et al. 1981). Hautabszesse: Es wurde nur ein Fall eines Hautabszesses ohne Risikofaktoren bei einem jungen, immunkompetenten Patienten berichtet, insbesondere ohne vorherige Operation.

Infektiöse Endokarditis: Es gibt mehrere Berichte über infektiöse Endokarditiden (IE) durch von C. avidum und c. acnes (Gangahar DM et al. 1981). Obwohl diese Cutibacterium-Infektionen, selten sind, stellen sie eine ernsthafte medizinische Entität dar, und die DNA-Sequenzierung der Klappen (bei sorgfältiger Probenbehandlung) identifiziert Cutibacterium spp. als Ursache der Aortenendokarditis in den meisten Fällen, während diese Fälle sonst als kulturnegativ eingestuft worden wären.

Knochen- und Gelenkinfektionen: Aufgrund seiner konventionellen Nische ist C. acnes vor C. avidum ein ungewöhnlicher Akteur bei Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere bei Hüftprothesen. Dennoch kann es bei einem hohen BMI mit Hautfalten durch das Wachstum und die Entwicklung von C. avidum in der Nähe der Operationswunde zu einer Ansteckung mit diesem ungewöhnlichen Bakterium kommen.

Akne-Läsionen: C. avidum wurde seltener nachgewiesen. Sein Vorkommen wurde jedoch in Kombination mit C. acnes und C. granulosum berichtet. Tatsächlich wird C. avidum, wie bereits vermutet, eher in den feuchten Körperbereichen nachgewiesen.

Antimikrobielle Resistenzentwicklungen: Seit 1976 existieren Studien über die antimikrobielle Empfindlichkeit von Cutibacterium avidum und verwandten Spezies, insbesondere C. acnes, C. granulosum und Corynebacterium minutissimum (Hoeffler U et al. (1976). Bekannt sind Erythromycin-Resistenzen, die in der Regel auf eine Methylierung der 23S ribosomalen Untereinheit zurückzuführen sind (Mutation im 23S rRNA-Gen, meist an Position 2058 oder 2059). Bemerkenswerterweise konnten auch in größeren Studien keine weiteren erworbenen Resistenzentwicklungen beobachtet werden (Höffler U et al. 1980). Für die meisten C. avidum-Stämme besteht allerdings eine natürliche Resistenz gegen Metronidazol und Colistin. Um das Auftreten von Antibiotikaresistenzen aufgrund der Selektion resistenter Mutanten zu begrenzen, wurden verschiedene alternative „nicht-antibiotische“ Behandlungen der Akne vorgeschlagen. Unabhängig von der Häufigkeit der Verwendung von Tetrazyklinen sind diese auch weiterhin gegen Cutibacterium-Spezies aktiv (weniger als 10 bis 15% Resistenz) (Dumont-Wallon G et al. 2010). Sogar im Aknebereich werden niedrig dosierte Tetracycline wegen ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften immer noch eingesetzt, aber die klinischen Stämme von C. avidum (unterschiedlicher Herkunft) bleiben gegenüber dieser Familie empfindlich.

Bis heute gibt es keinen Goldstandard in Bezug auf die Behandlung von Cutibacterium-Infektionen. Es wurden verschiedene Strategien entwickelt, wobei die vorgeschlagenen therapeutischen Ansätze in der Regel auf Traditionen beruhen und von persönlichen und fachlichen Erfahrungen geleitet sind. Als Erstlinientherapie wird Penicillin in einer Dosierung von 20 bis 24 Millionen Einheiten i.v. täglich empfohlen. Als Zweitlinientherapie, Clindamycin in einer Dosierung von 600 bis 900 mg i.v. alle 8 h oder Vancomycin in einer Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht i.v. alle 12 h. Die empfohlene Dauer der Therapie beträgt 4 bis 6 Woche.

Interessanterweise empfehlen verschiedene Expertengruppen in der Regel eine längere Behandlung mit verschiedenen Antibiotika, insbesondere Kombinationen mit Rifampin (Sendi P et al. 2012), das eine hervorragende Knochenverteilung und Diffusion durch Biofilme aufweist, zusammen mit einem Fluorchinolon, Amoxicillin oder Clindamycin. Im Falle von Abszessen sollte eine initiale Operation mit exzellentem Debridement durchgeführt werden, und ein Verlauf von 2 bis 4 Wochen scheint mit einem günstigen Ergebnis verbunden zu sein.

Rifampin, Amoxicillin, Ceftriaxon, Levofloxacin und gfls. Moxifloxacin sowie Daptomycin bzw. Linezolid (bei Mischinfektionen mit multiresistenten koagulasenegativen Staphylokokken) sind in unterschiedlichen Kombinationen für 3 Monate Medikamente der Wahl, um Cutibacterium-Biofilm- oder gerätebedingte Infektionen zu beseitigen.

1. Aubin GG et al. (2014) Propionibacterium acnes, an emerging pathogen: from acne to implant-infections, from phylotype to resistance. Med Mal Infect 44:241–250.
2. Azuma I et al. (1976) Mitogenic activity of the cell walls of mycobacteria, nocardia, corynebacteria and anaerobic coryneforms. Jpn J Microbiol 20:263–271.
3. Banzon JM et al. (2017) Propionibacterium acnes endocarditis: a case series. Clin Microbiol Infect 23:396–399.
4. Barnard E et al. (2016) The balance of metagenomic elements shapes the skin microbiome in acne and health. Sci Rep 6:39491.
5. Dekio I et al. (2015) Dissecting the taxonomic heterogeneity within Propionibacterium acnes: proposal for Propionibacterium acnes subsp. acnes subsp. nov. and Propionibacterium acnes subsp. elongatum subsp. nov. Int J Syst Evol Microbiol 65:4776–4787.
6. di Summa PG et al. (2015) Propionibacterium avidum infection following breast reduction: high morbidity from a low-virulence pathogen. J Surg Case Rep 2015:rjv002.
7. Dumont-Wallon G et al. (2010) Bacterial resistance in French acne patients. Int J Dermatol 49:283–288.
8. Fujimura S et al. (1982) Hemolysin of Propionibacterium avidum. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 252:108–115.
9. Gangahar DM et al. (1981) Intrasplenic abscess: two case reports and review of the literature. Am Surg 47:488–491.
10. Hoeffler U et al. (1976). Antimicrobiol susceptibility of Propinibacterium acnes and related microbial species. Antimicrob Agents Chemother 10:387–394.
11. Höffler U (1979) Production of hyaluronidase by propionibacteria from different origins. Zentralbl Bakteriol Orig A 245:123–129.
12. Höffler U et al. (1980) Susceptibility of cutaneous Propionibacteria to newer antibiotics. Chemotherapy 26:7–11.
13. Holmberg A et al. (2009) Biofilm formation by Propionibacterium acnes is a characteristic of invasive isolates. Clin Microbiol Infect 15:787–795.
14. Jahns AC et al. (2015) Propionibacterium species and follicular keratinocyte activation in acneic and normal skin. Br J Dermatol 172:981–987.
15. Janvier F et al. (2013) Abdominal wall and intra-peritoneal abscess by Propionibacterium avidum as a complication of abdominal parietoplasty. Pathol Biol (Paris) 61:223–225.
16. Ko HL et al. (1978) Propionicins, bacteriocins produced by Propionibacterium avidum. Zentralbl Bakteriol Orig A 241:325–328.
17. Ko HL et al. (1995) Influence of Propionibacterium avidum KP-40 on the proliferation, maturation, emigration and activity of thymocytes and monocytes. Zentralbl Bakteriol Int J Med Microbiol 282:86–91.
18. Lheure C et al. (2016) TLR-2 recognizes Propionibacterium acnes CAMP factor 1 from highly inflammatory strains. PLoS One 11:e0167237.
19. Lomholt HB et al. (2014). Clonality and anatomic distribution on the skin of antibiotic resistant and sensitive Propionibacterium acnes. Acta Derm Venereol 94:534–538.
20. Mak TN et al. (2013) Comparative genomics reveals distinct host-interacting traits of three major human-associated propionibacteria. BMC Genomics 14:640. doi:10.1186/1471-2164-14-640.
21. McDowell A et al. (2016) Proposal to reclassify Propionibacterium acnes type I as Propionibacterium acnes subsp. acnes subsp. nov. and Propionibacterium acnes type II as Propionibacterium acnes subsp. defendens subsp. nov. Int J Syst Evol Microbiol 66:5358–5365.  2nd ed. Springer-Verlag, New York  S 1138–1156.
22. McGinley KJ et al. (1978) Regional variations of cutaneous propionibacteria. Appl Environ Microbiol 35:62–66.
23. Nordstrom NK et al. (1984). Colonization of the axilla by Propionibacterium avidum in relation to age. Appl Environ Microbiol 47:1360–1362.
24. Orla-Jensen S (1909). Die Hauptlinien der natürlichen Bakterienssystems. Zentralbl Bakteriol Parasiten u. Infektionskrankh 2:305–346.
25. Panagea S et al. (2005) Breast abscess caused by Propionibacterium avidum following breast reduction surgery: case report and review of the literature. J Infect 51:e253–e255.
26. Patrick S et al. (2012) Genus I. Propionibacterium. In Whitman WB, Goodfellow M, K̈ampfer P, Busse H-J, Trujillo ME, Ludwig W, Suzuki K-I, Parte A (ed), Bergey's manual of systematic bacteriology,
27. Peel TN et al. (2015) Matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry and diagnostic testing for prosthetic joint infection in the clinical microbiology laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 81:163–168.
28. Sendi P et al. (2012) Antimicrobial treatment concepts for orthopaedic device-related infection. Clin Microbiol Infect 18:1176–1184.
29. Whitman WB et al. (2012) (ed). The Actinobacteria. Bergey's manual of systematic bacteriology, 2nd ed, vol 5. Springer-Verlag, New York