ZAP70-Gen

Das ZAP70-Gen (ZAP70 steht für „Zeta Chain of T Cell Receptor Associated Protein Kinase 70“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q11.2 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten gefunden, die für unterschiedliche Isoformen kodieren.

Das ZAP70-Gen kodiert ein Enzym (ZAP70), das zur Familie der Proteintyrosinkinasen gehört. Dieses spielt eine Rolle bei der Entwicklung von T-Zellen und der Aktivierung von Lymphozyten. Das ZAP70-Enzym ist auch für die Entwicklung der Thymozyten wichtig. Mutationen im ZAP70-Gen verursachen einen selektiven T-Zell-Defekt, eine schwere kombinierte Immunmangel (SCID), die durch ein selektives Fehlen von CD8-positiven T-Zellen gekennzeichnet ist.

Die ZAP70-Tyrosinkinase spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der adaptiven Immunantwort spielt. Sie reguliert die Motilität, Adhäsion und Zytokinexpression von reifen T-Zellen sowie die Entwicklung von Thymozyten. Weiterhin trägt sie auch zur Entwicklung und Aktivierung von primären B-Lymphozyten bei (Fischer A et al. 2010).

Wenn antigenpräsentierende Zellen (APC) den T-Zell-Rezeptor (TCR) aktivieren, führen Phosphorylierungen zur Rekrutierung von ZAP70 an die TCR-Komponente CD247/CD3Z über das ITAM-Motiv an der Plasmamembran. Anschließend phosphoryliert ZAP70 mindestens 2 wichtige Adapterproteine: LAT und LCP2. Im Gegenzug wird eine große Anzahl von Signalmolekülen rekrutiert, die letztlich zur Lymphokinproduktion, T-Zell-Proliferation und -Differenzierung führen.

Darüber hinaus steuert ZAP70 die Modifikationen des Zytoskeletts, die Adhäsion und die Mobilität von T-Lymphozyten und gewährleistet so die korrekte Zuführung von Effektoren zum APC.

ZAP70 reguliert weiterhin sowohl das Ein- als auch das Ausschalten der T-Zellaktivierung, indem es die TCR-Expression an der T-Zelloberfläche moduliert.

Während der Thymozytenentwicklung fördert ZAP70 das Überleben und die Zellzyklusprogression der sich entwickelnden Thymozyten vor der positiven Selektion (wenn die Zellen noch CD4/CD8 doppelt negativ sind).

Darüberhinaus kann der von ZAP70 abhängige Signalweg auch zur Bildung und Aktivierung primärer B-Zellen durch den B-Zell-Rezeptor (BCR) beitragen.

Zu den Krankheiten, die mit ZAP70 assoziiert sind, gehören:

• Immundefizienz 48 (Immunodeficiency 48; OMIM: 269840; Chan AC et al. 1994)
• und
• Autoimmune disease, multisystem, infantile-onset ( OMIM: 617006; Chan AY et al. 2016)

ZAP70 wird bei chronischer lymphatischer Leukämie mit schlechter Prognose exprimiert und ist an der verstärkten Signalisierung von B-Zell-Rezeptoren beteiligt. Daher ist die Expression dieses Proteins ein idealer prognostischer Marker für die Krankheit (Amin S et al. 2008).

1. Amin S et al. (2008) ZAP70 in chronic lymphocytic leukaemia. Int J Biochem Cell Biol. 40:1654-1658.
2. Chan AC et al. (1994) ZAP-70 deficiency in an autosomal recessive form of severe combined immunodeficiency. Science 264: 1559-1601.
3. Chan AY et al. (2016) A novel human autoimmune syndrome caused by combined hypomorphic and activating mutations in ZAP-70. J Exp Med 213: 155-165.
4. Elder ME et al. (1994) Human severe combined immunodeficiency due to a defect in ZAP-70, a T cell tyrosine kinase. Science 264: 1596-1599.
5. Fischer A et al. (2010) ZAP70: a master regulator of adaptive immunity. Semin Immunopathol 32:107-116.
6. Schim van der Loeff I et al. (2014) Zap70 is essential for long-term survival of naive CD8 T cells. J Immunol 193:2873-2880.