Tuberin

Tuberin bildet die katalytische Komponente des TSC-TBC-Komplexes und wird von dem TSC2-Gen kodiert. TSC1 und TSC2 kodieren Hamartin bzw. Tuberin. Der Hamartin-Tuberin-Komplex hemmt den Säugetier-Target-of-Rapamycin-Stoffwechselweg, der das Zellwachstum und die Zellproliferation kontrolliert (Curatolo P et al. 2008). Der Hamartin-Tuberin-Komplex ist ein Multiproteinkomplex, der als negativer Regulator des mTORC1-Komplexes fungiert. Hierbei handelt es sich um einen evolutionär konservierten zentralen Nährstoffsensors, der anabole Reaktionen und die Makromolekülbiosynthese stimuliert. Damit wird die zelluläre Biomassebildung und das Wachstum gefördert (Inoki K et al. 2002; Yang H et al. 2021). Es konnte gezeigt werden, im menschlichen TSC-Komplexes eine 2:2:1-Stöchiometrie von TSC1, TSC2 und TBC1D7 vorhanden ist. Die beiden GAP-Domänen von TSC2 sind symmetrisch in das Kernmodul eingebettet, das aus der Dimerisierungsdomäne von TSC2 und der zentralen Coiled Coil von TSC1 besteht (Yang H et al. 2021).

Innerhalb des TSC-TBC-Komplexes fungiert TSC2 als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) für die kleine GTPase RHEB, einen direkten Aktivator der Proteinkinase-Aktivität von mTORC1. Es hemmt die RHEB-vermittelte Aktivierung von mTORC1.

In Abwesenheit von Nährstoffen hemmt der TSC-TBC-Komplex mTORC1 und verhindert dadurch die Phosphorylierung von ribosomaler Protein-S6-Kinase und EIF4EBP1 (4E-BP1) durch die mTORC1-Signalübertragung. Der TSC-TBC-Komplex wird als Reaktion auf Nährstoffe inaktiviert, wodurch die Hemmung von mTORC1 aufgehoben wird (Menon S et al. 2014).

Tuberin ist über seine Fähigkeit, die mTORC1-Signalgebung zu regulieren, am Mikrotubuli vermittelten Proteintransport beteiligt. Stimuliert auch die intrinsische GTPase-Aktivität der mit Ras verwandten Proteine RAP1A (RAP1A = Ras-Related Protein-1A/ RAP1A wirkt der mitogenen Funktion von Ras entgegen, weil es mit Ras GAPs und RAF in einer kompetitiven Weise interagieren kann) und RAB5.

1. Cao J et al. (2017) Tuberous sclerosis complex inactivation disrupts melanogenesis via mTORC1 activation. J Clin Invest 127:349-364.

2. Curatolo P et al. (2008) Tuberous sclerosis. Lancet 372:657-668.

3. Jimbow K (1997) Tuberous sclerosis and guttate leukodermas. Semin Cutan Med Surg 16:30-35.

4. Lai Y et al. (2024) A Novel TSC2 c.2489T>C Missense Variant Associated With Tuberous Sclerosis Complex: Case Report. Neurol Genet 10:e200127.
5. Møller LB et al. (2017) Development of hypomelanotic macules is associated with constitutive activated mTORC1 in tuberous sclerosis complex. Mol Genet Metab 120:384-391.
6. Woodford MR et al. (2017) Tumor suppressor Tsc1 is a new Hsp90 co-chaperone that facilitates folding of kinase and non-kinase clients. EMBO J 36:3650-3665.