TRIM33-Gen

TRIM33 (TRIM33 steht für: Tripartite Motif Containing 33) ist ein humanes Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 1p13.2 lokalisiert ist. Das kodierte Protein gehört zur TRIM-Superfamilie (TRIM = Tripartite motif) und kommt in vier Subtypen vor, die als:

• TIF1-α (TRIM24)
• TIF1-β (TRIM28)
• TIF1-γ (TRIM33) und
• TIF1-δ (TRIM66)

bekannt sind. Alle Subtypen weisen ähnliche Strukturen auf, zu denen ein N-terminales TRIM gehört, das eine Protein-Protein- und Oligomerisierungsschnittstelle ist und eine RBCC-Domäne (Ring-B-Box-Coiled-Coil), eine zentrale TIF1-Signatursequenz-Domäne (TSS) und eine C-terminale Kombination aus Pflanzen-Homöodomäne (PHD) und Bromodomäne enthält. (Da TRIM eine Ubiquitin-Ligase ist, die an der Proteinmodifikation beteiligt ist, und die C-terminale Chromatin-Bindungseinheit eine epigenetische Transkriptionsregulation durchführt, kann TIF1 multifunktionale Proteineigenschaften haben). So wird das von diesem Gen kodierte Protein TIF1-γ als transkriptioneller Korepressor angesehen. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist TRIM66.

Das von diesem Gen kodierte Protein,der Transcriptional intermediary factor 1 gamma (TIF-1) wird als transkriptioneller Korepressor angesehen. Moleküle, die mit diesem Protein interagieren, wurden jedoch noch nicht identifiziert. Das Protein gehört zur Familie der Proteine mit dreiteiligem Motiv. Dieses Motiv umfasst drei Zink-bindende Domänen, einen RING, eine B-Box Typ 1 und eine B-Box Typ 2 sowie eine Coiled-coil-Region. 

Nachweislich ist, dass TIF1-γ eine Rolle bei der Transkriptionsverlängerung, der DNA-Reparatur, der Differenzierung von Zellen, der Embryonalentwicklung und der Mitose spielt. Am N-Terminus befindet sich eine RBCC-Einheit, die eine RING-Domäne, B-Boxen und eine Coiled-Coil-Domäne enthält, die alle an der Ubiquitinierung von Smad4 beteiligt sind. Am C-Terminus befindet sich eine PHD-Bromodomäne, die mit den Histonen 3 und 4 interagieren kann, während eine mittlere Linkerregion, die mit aktivierten Smad2 und Smad3 interagiert, die beiden Termini verbindet.

Zu den mit dem kodierten Protein verbundenen Signalwegen gehören Genexpression (Transkription) und Transkriptionsaktivität des SMAD2/SMAD3:SMAD4-Heterotrimers (s.u. Smad-Proteine).

Das kodierte Protein TIF1-γ:

• wirkt als E3-Ubiquitin-Protein-Ligase
• fördert die SMAD4-Ubiquitinierung
• fördert den Ausschluss aus dem Zellkern und den Abbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg.
• spielt eine Rolle bei der Kontrolle der Zellproliferation.

Seine Assoziation mit SMAD2 und SMAD3 stimuliert die erythroide Differenzierung von hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen (durch Ähnlichkeit). Monoubiquitiniert SMAD4 und wirkt als Inhibitor der SMAD4-abhängigen TGF-beta/BMP-Signalkaskade (Monoubiquitinierung von SMAD4 behindert dessen Fähigkeit, einen stabilen Komplex mit aktiviertem SMAD2/3 zu bilden, was zur Hemmung der TGF-beta/BMP-Signalkaskade führt).

Zu den mit TRIM33 assoziierten Krankheiten gehören differenziertes Schilddrüsenkarzinom und Orbitales Plasmazellgranulom.

Antikörper gegen das TIF1-gamma-Protein sind spezifische Antikörper die bei der paraneoplastischen Dermatomyositis auftreten.

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