Transglutaminasen

Zu den Transferasen gehörende Enzymfamilie. Transglutaminasen katalysieren aus biochemischer Sicht den Acyl-Transfer von proteingebundenen Glutamin-Resten auf primäre Amine. Dysfunktionen der Transglutaminasen in vivo haben klinische Relevanz bezüglich verschiedener Dermatosen. Mutationen, die zu Erbkrankheiten führen, sind von kodierenden Genen: TGM1, TGM3 und TGM5 bekannt.

TG1 (Keratinocyte TG) wird in den geschichteten Plattenepithelien der Haut und des oberen Verdauungstraktes sowie im unteren weiblichen Genitaltrakt exprimiert. Der Promotor des TGM1-Gens enthält drei Aktivatorprotein-AP2-ähnliche Response-Elemente, die sich ∼0,5 kb von der Transkriptionsinitiationsstelle entfernt befinden (238). Proteolytische Spaltung, erhöhter Ca2+-Spiegel und Interaktion mit Tazaroten-induziertem Gen 3 (TIG3) aktivieren bekanntermaßen die katalytische Aktivität von TG1 . Phorbolester induzieren und Retinsäure reduziert die mRNA- und Proteinexpression von TG1. Das TG1-Protein assoziiert mit der Plasmamembran über eine Fettacylbindung im NH2-terminalen Cysteinrest und wird durch Proteolyse als 10-, 33- und 66-kDa-Fragmente freigesetzt .

Die autosomal rezessive lamelläre Ichthyose entsteht durch Mutation des TG1-kodierenden Gens. Zu den häufigen Mutationen gehören eine C-zu-T-Veränderung an der Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor Sp1 in der Promotorregion, eine Gly143-zu-Glu-Mutation in Exon 3 und eine Val382-zu-Met-Mutation in Exon 7. Die lamelläre Ichthyose ist eine seltene Verhornungsstörung der Haut, die durch eine abnorme Verhornung der Epidermis gekennzeichnet ist. Personen mit Ichthyose weisen eine drastisch reduzierte TG1-Aktivität und das Fehlen von nachweisbarem TG1-Protein auf. TG1-Knockout-Mäuse weisen den Phänotyp der lamellären Ichthyose auf.

TG2 (Transglutaminase 2) Die Gewebetransglutaminase (Transglutaminase 2, TG2) hat eine herausragende Bedeutung für die Diagnostik der Zöliakie erlangt. Diese Nahrungsunverträglichkeit gegenüber Getreideproteinen führt zur Bildung von Autoantikörpern gegen die körpereigene Gewebetransglutaminase. Der Nachweis dieses Autoantikörpers (IgA-anti-TG2-Antikörper) gilt als wichtigster laborchemischer Test auf Zöliakie (neben dem Nachweis des Endomysiumantikörpers (EMA) vom IgA-Typ); er ist zu annähernd 100 % negativ prädiktiv, sein positiv prädiktiver Wert liegt bei ca. 72 %.

Transglutaminase 3 (TG3) oder epidermale TG kommt in Haarfollikeln, der Epidermis und im Gehirn vor. Der Promotor des TG3-Gens (TGM3) enthält Sp1- und Ets-Motive (128 bzw. 91 bp stromaufwärts der Initiationsstelle), und die Expression der Pro-Transglutaminase-3-mRNA wird durch Ca2+ erhöht. Das TG3-Protein wird als zwei Polypeptidketten kodiert, die durch Proteolyse aus einem einzigen Vorläuferprotein entstehen. Wie TG2 bindet TG3 an GTP und hydrolysiert es. Es katalysiert die Vernetzung von Trichohyalin und Keratin-Zwischenfilamenten, um die innere Wurzelscheide eines Haarfollikels zu härten, was für die Morphogenese der Haarfaser entscheidend ist. Das Enzym ist auch an der Bildung der Zellhülle in den letzten Stadien der Differenzierung beteiligt. TG3-Knockout-Mäuse zeigen eine gestörte Haarentwicklung und eine verminderte Hautbarrierefunktion.

Transglutaminase 4 (TG4) oder Prostata-TG ist in der Prostata, in Prostataflüssigkeiten und im Samenplasma vorhanden. Eine Sp1-Bindungsstelle, die sich -96 bis -87 bp stromaufwärts der Transkriptionsinitiationsstelle befindet, ist entscheidend für die Transkriptionsregulation der TG4-Genexpression, und eine Androgenbehandlung erhöht den TG4-mRNA-Spiegel in menschlichen Prostatakrebszellen. Bei Ratten ist das Enzym an der Bildung des Kopulationspfropfens im weiblichen Genitaltrakt und an der Maskierung der Antigenität der männlichen Gamete beteiligt. TG4-Knockout-Mäuse weisen aufgrund von Defekten bei der Bildung des Kopulationspfropfs eine verminderte Fruchtbarkeit auf. Die genaue Funktion von TG4 beim Menschen ist nicht bekannt, aber einige neuere Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Expression von TG4 und der Förderung eines aggressiven Prostatakrebs-Phänotyps hin.

Transglutaminase 5 (TG5) wird hauptsächlich in Keratinozyten der Vorhaut, in der epithelialen Barriereschicht und in der Skelettmuskulatur exprimiert. Das TG5-Gen (TGM5) hat einen TATA-losen Promotor, enthält aber mutmaßliche Bindungsstellen für mehrere Transkriptionsfaktoren, darunter C-Myb, AP-1, NF-κB und NF-1. GTP und ATP hemmen die Proteinvernetzungsaktivität von TG5, während Ca2+ diese Hemmung aufhebt. Neben dem TG5-Protein in voller Länge sind drei alternativ gespleißte Isoformen von TG5 beschrieben worden: delta3 (Deletion von Exon 3), delta11 (Deletion von Exon 11) und delta3-delta11 (Deletion beider Exons). TG5 in voller Länge und die Isoform delta11 sind aktiv, während delta3 und delta3-delta11 eine geringe Aktivität aufweisen. TG5 vernetzt Loricrin, Involucrin und SPR3 in der Epidermis und trägt zur Hyperkeratose bei Patienten mit Ichthyose und Psoriasis bei. TG5 inaktivierende Mutationen führen zu einem Haut-Peeling-Syndrom. TG5-Knockout-Mäuse wurden bisher noch nicht erzeugt.

Transglutaminase 6 (TG6): Die Expression von Transglutaminase 6 (TG6) ist in den menschlichen Hoden und der Lunge sowie im Gehirn von Mäusen lokalisiert. Auch menschliche Karzinomzellen mit neuronalen Merkmalen exprimieren TG6. Neben dem Volllängenprotein entsteht durch alternatives Spleißen eine kurze Variante, der die zweite β-Fassdomäne fehlt. Die katalytische Funktion von TG6 wird nach proteolytischer Spaltung des Proenzyms aktiviert; TG6 besteht also aus zwei Polypeptidketten, die von einem einzigen Vorläufer abgespalten werden. TG6-Knockout-Mäuse wurden noch nicht erzeugt. Das Krankheitsbild der Gluten-Ataxie ist mit Anti-Transglutaminase-6 (TG6)-Antikörpern assoziiert  (Sato K et al. 2017).

Transglutaminase 7 (TG7): Über die Regulierung oder Funktion des TG7-Gens und seines Genproduktes ist nicht viel bekannt. Wie TG6 ist die Expression von TG7 auf Hoden, Lunge und Gehirn beschränkt. Ein Bericht deutet darauf hin, dass die TG7-Transkriptspiegel in Brustkrebszellen von Patienten mit schlechter Prognose erhöht sind. TG7-Knockout-Mäuse sind nicht verfügbar.

Transglutaminase 8 (TG8): Über die Regulierung oder Funktion des TG8-Gens und seines Genproduktes ist wenig bekannt.

Transglutaminase 9 (TG9): Über die Regulierung oder Funktion des TG9-Gens und seines Genproduktes ist wenig bekannt.

Die Transglutaminasen-Familie ist eine Enzymfamilie die in jeder pro- und eukariotischen Zelle vorkommt. Beim Menschen sind derzeit 9 Isoenzyme bekannt. Sie werden als TG1 bis TG9 bezeichnet. Transglutaminasen haben mehrere tausend Substrate und katalysieren zahlreiche lebenswichtige Funktionen.

Transglutaminasen sind u.a. beteiligt an der Steuerung von Apoptose, Blutgerinnung, Zelladhäsion sowie beim Aufbau der extrazellulären Matrix.

6 Isoenzyme können in der Haut nachgewiesen werden. Sie spielen dort v.a. bei der Verhornung eine Rolle und sind für den Aufbau des " cornified cell envelope" zuständig (s.u. Ichthyosis lamellosa, autosomal-rezessiv mit Transglutaminasemangel;Bathing-suit-Ichthyose, Syndrom der unkämmbaren Haare).

Bei den den glutensensitiven Krankheiten (s.u. Dermatitis herpetiformis Duhring und Zöliakie) spielen 3 Transglutaminase-Isoenzyme eine Rolle.

• Bei der Dermatitis herpetiformis ist v.a. das epidermale Insoenzym TG3 (epidermale Transglutaminase) beteiligt. Das kodierende TGM3-Gen ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 20p13 lokalisiert ist. Das kodierte Genprodukt, die Transglutaminase 3, auch bekannt als epidermale TGM, ist eines der zentralen Enzyme, die für die Bildung von Proteinpolymeren in der Epidermis und im Haarfollikel verantwortlich sind. TGM3 katalysiert die Calcium-abhängige Bildung von Isopeptid-Vernetzungen zwischen Glutamin- und Lysinresten in verschiedenen Proteinen sowie die Konjugation von Polyaminen an Proteine.
• Auto-Antikörper gegen die Transglutaminase TG6 (neuronale Transglutaminase . s.u. TGM6-Gen) wurden bei Patienten mit Glutenataxie nachgewiesen. Es ist anzunehmen, dass sie aber auch bei anderen glutensensitiven neurologischen Symptomen vorkommen.
• Bei der Zöliakie spielt die Gewebstransglutaminase TG2 (cTG), als Auto-Antigen eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen. Die schädlichen Polypeptide des Glutenkomplexes können unter physiologischen Verhältnissen das Dünndarmepithel nicht passieren. Dies erfolgt erst unter pathologischen Bedingungen (z.B. bei Darminfekten). Die Immunität der glutaminreichen Glutenpeptide ist jedoch gering.
• Bei den Zöliakiepatienten ist in den Dünndarmzellen eine erhöhte Konzentration von Transglutaminasen (cTG) vorhanden. Hierdurch reagieren diese mit den glutaminreichen Glutenpeptiden (Deamidation). Durch die Deamidation werden zahlreiche Glutaminsäurerereste frei und aktiv, die ihrerseits eine Komplexbildung mit HLA-DQ2 und -DQ8 eingehen (s.u. Dermatitis herpetiformis). Diese Komplexe aktivieren CD4-Zellen und lösen eine spezifische Ak-Antwort aus. 

Ein industrielles Anwendungsgebiet der Transglutaminase ist die Quervernetzung von Proteinen in Wurstwaren und „restrukturiertem“ Fleisch (Formfleisch) sowie von Fisch- und Milchprodukten; hierfür wird die Ca²⁺-unabhängige Transglutaminase aus Bakterienstämme (Streptomyces mobaraensis) gewonnen. Da es sich um einen Verarbeitungshilfsstoff handelt, wird dieser Zusatz in Lebensmitteln nicht in der Zutatenliste deklariert.

In der Schweiz gelten gemäß aktuellem Lebensmittelrecht strengere Vorschriften. Transglutaminase muss bei allen Lebensmitteln in der Zutatenliste deklariert werden. Zusätzlich sind die Hersteller verpflichtet, in der Sachbezeichnung den Hinweis „aus Fleischstücken zusammengefügt“ zu ergänzen

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