TIGIT

TIGIT ist das Akronym für „T-Zell-Immunrezeptor mit Ig- und ITIM-Domänen“ und bezeichnet einen inhibitorischen Immunglobulinrezeptor, der eine Tyrosin-basierte inhibitorische Motivdomäne (ITIM) besitzt. TIGIT wird von CD8 +, CD4 + T-Zellen (hauptsächlich regulatorische T-Zellen [Tregs]) und NK-Zellen exprimiert (Kong Y et al.2016). TIGIT bindet mit hoher Affinität an CD155 auf dendritischen Zellen, auf Makrophagen und mit geringerer Affinität auch an CD112  (Nectin-2). TIGIT wird von dem gleichnamigen Gen kodiert, das auf Chromosom 3: 114.28 - 114.31 lokalisiert ist und kann als Immun-Checkpoint betrachtet werden.  

TIGIT und CD96 bilden zusammen mit dem co-stimulatorischen Rezeptor CD226 einen Weg (dieser ist analog zum CD28/CTLA-4-Weg zu sehen) in dem gemeinsame Liganden und unterschiedliche Rezeptor/Liganden-Affinitäten die Immunantwort feinabstimmen. Dieser Weg wird als: CD226/TIGIT-PVR-Weg bezeichnet. Über diesen Weg reguliert TIGIT die T-Zell-vermittelte Immunität.

TIGIT stellt das immunsuppressive signalgebende Gegenstück zu DNAM-1 dar, mit dem es um die Bindung an CD112 (Nectin-2) und CD155 (PVR) konkurriert. TIGIT weist für CD155 eine höhere Bindungsaffinität auf als für DNAM-1. Dies bedeutet, dass die Expression von TIGIT auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten ausreichend stark ist, um die Immunantwort in Richtung eines immunsupprimierten Phänotyps zu verlagern und somit die Zytotoxizität von NK-Zellen und CD8 + T-Zellen aufzuheben (Kong Y et al. 2016). Darüber hinaus wurde beschrieben, dass TIGIT die Homodimerisierung von DNAM-1 verhindert, wodurch dessen Signalisierung und die nachfolgende antitumorale Antwort unterbunden werden. Die Expression von TIGIT auf zytotoxischen Zellen verhindert deren Aktivierung und Degranulation durch Konkurrenz mit DNAM-1. Seine Expression auf Tregs induziert die Unterdrückung anderer entzündlicher Zelltypen und zwar über die Regulierung anti-inflammatorischer Zytokine. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TIGIT und PD-1 auf tumorantigenspezifischen (TA-spezifischen) CD8+ T-Zellen und CD8+ tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) von Personen mit Melanom überexprimiert sind.

Blockade von TIGIT: Die Blockade von TIGIT und PD-1 führte zu erhöhter Zellproliferation, Zytokinproduktion und Degranulation von TA-spezifischen CD8+ T-Zellen und TIL CD8+ T-Zellen. Die Co-Blockade von TIGIT und PD-1-Signalwegen löst in präklinischen Mausmodellen eine Tumorabstoßung aus.

Klinische Studien: Die Zahl der Studien, die sich mit TIGIT beschäftigen, hat in den letzten Jahren zugenommen und ermöglichte es den Forschern, einen Katalog der TIGIT-Expression in Tumoren zu erstellen. Nachweislich ist, dass TIGIT auf den lymphoiden Zellen in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC), Melanomen, Brustkrebs, Kolonadenokarzinomen (COAD), AML und multiplem Myelom (MM) exprimiert wird (Wu MR et al. 2015; Harjunpää H et al. 2020; Stålhammar G et al. 2019; O'Brien SM et al. 2019). Bislang laufen mehrere klinische Studien mit Anti-TIGIT-Antikörpern.

Der Anti-TIGIT-MAb Etigilimab (OMP-313M32) von Oncomed Pharmaceutical wurde in einer Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie (NCT031119428) allein oder in Kombination mit Anti-PD1 (Nivolumab) zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumore auf Sicherheit und Pharmakodynamik getestet. Etigilimab schien nach der Phase Ia von den Patienten gut vertragen zu werden; allerdings wurde diese Studie in der Phase Ib aus Gründen des Sponsors abgebrochen.

Weitere klinische Studien der Phase I und II laufen noch: Tiragolumab (Genentech Roche) zur Behandlung von NSCLC, AB154 (Arcus Biosciences) zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Malignomen, MK-7684 (Merck) zur Behandlung von soliden Tumoren, BMS986207 (Bristol Myers Squibb) zur Behandlung von fortgeschrittenen und metastasierten soliden Tumoren und ASP8374 (Astellas Pharma, Potenza Therapeutics) zur Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Malignomen.

Die immunologische Synapse, die durch die Interaktion von CD155 (PVR)und Nectin-2 mit ihren Rezeptoren DNAM-1, TIGIT und CD96 gebildet wird, stellt ein komplexes Interaktionssystem dar. Die CD155(PVR)-TIGIT-Achse besteht aus zwei Hauptliganden: CD155 (PVR)und Nectin-2, die mit drei Rezeptoren (DNAM-1, TIGIT und CD96) interagieren. Bei der Entwicklung eines immunologischen Therapieansatzes mit antagonistischen mAbs müssen die multiplen Interaktionen und alternativen Bindungen berücksichtigt werden, die auftreten können. Bei Betrachtung der inhibitorischen Natur seiner Signalübertragung ist die Blockierung von TIGIT-Interaktionen mit seinen Liganden naheliegend. CD155 (PVR)ist in der Lage, sowohl inhibitorische als auch aktivierende Rezeptoren der Nectin-ähnlichen Proteinfamilie zu binden. Studien zeigen, dass die Verwendung von Anti-PVR-mAbs zur Vermeidung seiner Interaktionen mit inhibitorischen Rezeptoren die Wiederherstellung der antitumoralen Antwort ermöglicht ( Stamm H et al. 2018). Dies macht CD155 (PVR)zu einem interessanten Checkpoint-Blockade-Target. Darüber hinaus wird CD155 (PVR)in klinischen Studien als Eintrittspunkt für onkolytische Polioviren untersucht.

DNAM-1 wird zukünftig sicher hinsichtlich seiner Funktion bei der Aktivierung zytotoxischer Lymphozyten auch als Ziel für die Immuntherapie untersucht. So werden Strategien entwickelt, die darauf abzielen, den DNAM-1-Signalweg zu stimulieren, einschließlich der Verwendung von agonistischen mAbs oder DNAM-1-basiertem Zelltransfer. Nectin-2 ist als Target für die Immuntherapie noch wenig erforscht, vor allem wegen seiner schwächeren Affinität sowohl zu DNAM-1 als auch zu TIGIT sowie dem Fehlen eines Retro-Signals. Dennoch stellt Nektin-2 ein potenzielles Ziel dar, insbesondere in Tumoren, in denen seine Expression erhöht ist. CD96 könnte ebenfalls ein Ziel für die Immun-Checkpoint-Blockade darstellen, wenn seine Funktion beim Menschen schärfer definiert wäre.

1. Dougall WC et al. (2017) TIGIT and CD96: New checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev 276:112–120.

2. Georgiev HG et al. (2018) Coming of Age: CD96 Emerges as Modulator of Immune Responses. Front. Immunol 9: 1072.

3. Harjunpää H et al. (2020) TIGIT as an emerging immune checkpoint. Clin Exp Immunol 200:108–119.
4. Johnston RJ et al. (2014) The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8 + T Cell Effector Function. Cancer Cel 26:923–937.
5. Kong Y et al.(2016) T-Cell Immunoglobulin and ITIM Domain (TIGIT) Associates with CD8 + T-Cell Exhaustion and Poor Clinical Outcome in AML Patients. Clin Cancer Res 22:3057–3066.
6. O'Brien SM et al. (2019) Function of Human Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res 7:896–909.
7. Stålhammar G et al. (2019) Expression of immune checkpoint receptors Indoleamine 2,3-dioxygenase and T cell Ig and ITIM domain in metastatic versus nonmetastatic choroidal melanoma. Cancer Med 8:2784–2792.
8. Stamm H et al. (2018) Interaction of PVR/PVRL2 with TIGIT/DNAM-1 as a novel immune checkpoint axis and therapeutic target in cancer. Mamm Genome 29:694–702.
9. Stanietsky N et al. (2009) The interaction of TIGIT with CD155 (PVR)and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A106:17858–17863.
10. Wu MR et al. (2015) DNAM-1-based chimeric antigen receptors enhance T cell effector function and exhibit in vivo efficacy against melanoma. Cancer Immunol Immunother 64:409–418.
11. Xu Z et al. (2010) A novel interface consisting of homologous immunoglobulin superfamily members with multiple functions. Cell Mol Immunol 7:11–19.