ITIM

ITIM ist das Akronym für „Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes inhibitorisches Motiv“. ITIM besteht aus einer konservierten Sequenz von  aus sechs Aminosäuren: I/V/L/SxYxxI/L/V. Hierbei ist die erste Aminosäure entweder ein Isoleucin, Valin, Leucin oder Serin, gefolgt von einer beliebigen Aminosäure mit nachstehendem Tyrosin, welches durch zwei weitere beliebige Aminosäuren von einem Isoleucin, Leucin oder Valin getrennt ist. ITIM wird in den zytoplasmatischen Domänen vieler inhibitorischer Rezeptoren der nicht-katalytischen Tyrosin-phosphorylierten Rezeptorfamilie auf Immunzellen gefunden. Hierzu gehören T-Zellen , B-Zellen , NK-Zellen , dendritische Zellen , Makrophagen und Mastzellen.

Die Bindung eines spezifischen Liganden an den Rezeptor bewirkt eine Phosphorylierung der Tyrosinreste in den ITIM durch Kinasen der Src Familie. Nachfolgend werden Src Homology 2-containing ProteinTyrosin-Phosphatasen (SHP) wie SHP-1, SHP-β oder die Src Homology 2-containing Inositol-5-Phosphatase (SHIP) zu den phosphorylierten ITIM rekrutiert. Diese führen zur Dephosphorylierung von aktivierend wirkenden Rezeptoren und Molekülen und üben somit durch Hemmung der aktivierenden Signaltransduktionskette einen inhibitorischen Effekt auf die Zelle aus. Eine Modifikation des klassischen ITIM stellt das Immunrezeptor Tyrosinbasierende Wechselmotiv (ITSM) dar. Bei diesem Signaltransduktionsmotiv ist die erste Aminosäure der Konsensussequenz des ITIM durch ein Threonin ersetzt (TxYxxI/V). Im Gegensatz zum ITIM können jedoch durch das Wechselmotiv sowohl Adaptermoleküle rekrutiert werden, die eine aktivierende Signaltransduktion induzieren, als auch solche, die eine hemmende Signaltransduktionskaskade einleiten. Abhängig von den intrazellulären, physiologischen Bedingungen, ermöglicht das ITSM somit einen Wechsel zwischen aktivierender und inhibitorischer Signalgebung.

1. Coxon CH et al. (2017) ITIM receptors: more than just inhibitors of platelet activation. Blood. 129:3407-3418.