TGM2-Gen

TGM2 (das Transglutaminase 2-Gen) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 20q11.23 lokalisiert ist.  Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Das von diesem Gen kodierte Enzym Transglutaminase 2 agiert als Monomer.

Der Promotor des TGM2-Gens enthält ein Retinsäure-Reaktionselement (1,7 kb stromaufwärts der Initiationsstelle), ein Interleukin (IL)-6-spezifisches, cis-regulierendes Element (4 kb stromaufwärts des Promotors), ein TGF-β1-Reaktionselement und zwei AP2-ähnliche Reaktionselemente (stromaufwärts der Transkriptionsinitiationsstelle). Retinsäure, Vitamin D, TGF-β1, IL-6, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), NF-κB, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Phorbolester, oxidativer Stress und Hox-A7 induzieren die TG2-Expression.

Weiterhin ist das kodierte Protein das Autoantigen, das bei Zöliakie eine entscheidende pathogenetische Rolle spielt.

Zu den Funktionen der TGM2 gehören GTP-Bindung und Protein-Glutamin-Gamma-Glutamyltransferase-Aktivität. Ein wichtiger Paralog des TGM2-Gens ist TGM5.

TGM2 ist eine Calcium-abhängige Acyltransferase. TGM2 ist an sehr vielen biologischen Prozessen beteiligt, wie Knochenentwicklung, Angiogenese, Wundheilung, Zelldifferenzierung, Chromatinmodifikation und Apoptose. TGM2 katalysiert die Bildung kovalenter Bindungen zwischen peptidgebundenem Glutamin und verschiedenen primären Aminen. Hierdurch werden vernetzte bzw. aminierte Proteine erzeugt.

Unter physiologischen Bedingungen wird die Proteinvernetzungsaktivität von TGM2 durch GTP gehemmt; die Hemmung wird durch Ca(2+) das als Reaktion auf verschiedene Stressfaktoren freigesetzt wird, aufgehoben. Wenn es sezerniert wird, katalysiert es die Vernetzung von Proteinen der extrazellulären Matrix, wie FN1 und SPP1, was zur Bildung von Gerüsten führt.

TGM2 spielt ebenfalls eine Schlüsselrolle während der Apoptose, indem es sowohl  die Vernetzung von Proteinen des Zytoskeletts fördert, was zur Kondensation des Zytoplasmas führt, als auch die Vernetzung von Proteinen der extrazellulären Matrix vermittelt, was zur irreversiblen Bildung von Gerüsten führt, die die Integrität der sterbenden Zellen vor ihrer Beseitigung durch Phagozytose stabilisieren und dadurch das Austreten schädlicher intrazellulärer Komponenten verhindern. Zusätzlich zur Proteinvernetzung kann TGM2 verschiedene Monoaminsubstrate verwenden, um eine Vielzahl von posttranslationalen Proteinmodifikationen zu katalysieren.

• So vermittelt das Enzym die Aminylierung von Serotonin, Dopamin, Noradrenalin oder Histamin in Glutaminreste von Zielproteinen, um Proteinserotonylierung, Dopaminylierung, Noradrenalinylierung bzw. Histaminylierung zu erzeugen.
• Vermittelt die Protein-Serotonylierung von kleinen GTPasen während der Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen, was zu einer konstitutiven Aktivierung dieser GTPasen führt.
• Spielt eine Schlüsselrolle bei der Chromatinorganisation, indem es die Serotonylierung und Dopaminylierung von Histon H3 vermittelt.
• Katalysiert die Serotonylierung von 'Gln-5' des Histons H3 (H3Q5ser) während der Differenzierung serotonerger Neuronen und erleichtert dadurch die Transkription.
• Wirkt auch als Proteindeamidase, indem es die Seitenkettendesamidierung spezifischer Glutaminreste von Proteinen zu Glutamat vermittelt.
• Katalysiert die spezifische Deamidierung des Proteins Gliadin, eines Bestandteils von Weizengluten in der Nahrung.
• Katalysiert die spezifische Deamidierung des Proteins Gliadin, einer Komponente des Weizenglutens in der Nahrung. Kann auch als Isopeptidase wirken, die die zuvor gebildeten Querverbindungen spalten.

Zu den mit TGM2 assoziierten Krankheiten gehören:

• die Dermatitis herpetiformis
• und
• die Balanitis xerotica obliterans (bei dieser Erkrankung ist in befallenem Gewebe eine verringerte Expression von TG1 und TG3 nachweisbar, bei gleichzeitiger Überexpression von TG2. TG2 wird eine entscheidende Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung der chronischen Inflammation bei  Balanitis xerotica obliterans -Patienten zugesprochen (Ientile R et al. 2018).

1. Caputo I et al. (2009) Tissue transglutaminase in celiac disease: role of autoantibodies. Amino Acids 36: 693–699.
2. Korponay-Szabó IR et al. (2004) In vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by coeliac autoantibodies. Gut 53: 641–648.
3. Ientile R et al. (2018) Anti-Inflammatory and Tissue Regenerative Effects of Topical Treatment with Ozonated Olive Oil/Vitamin E Acetate in Balanitis Xerotica Obliterans. Molecules 23: 645.
4. Lindfors K et al. (2009) A role for anti-transglutaminase 2 autoantibodies in the pathogenesis of coeliac disease? Amino Acids 36: 685–691.
5. Russo T et al. (2016) Expression of Transglutaminase in Foreskin of Children with Balanitis Xerotica Obliterans. Int J Mol Sci 17:1551.