TCR-T-Zellen

T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren, kurz TCR-Ts, sind gentechnisch veränderte T-Zellen mit Rezeptoren, die bestimmte Tumorantigene binden können. Bei der T-Zellrezeptor-Gentherapie werden diese genetisch veränderten T-Zellen therapeutisch eingesetzt.

Im Menschen können keine T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TCR) entstehen, weil die entsprechenden Antigene zwar typische Erkennungszeichen auf der Oberfläche von Krebszellen sind, jedoch auch auf anderen Körperzellen des Menschen vorkommen können. T-Zellen mit einem entsprechenden Rezeptor werden daher frühzeitig durch das Immunsystems aussortiert, um eine Autoimmunreaktion zu vermeiden. Insofern muss für ein Therapieprinzip ein Umweg über die immunisierte Maus gefunden werden.

T-Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche T-Zell-Antigenrezeptoren (TCR), über die sie Antigene erkennen. Die Initiierung von TCR-Signalen beruht auf den Protein-Tyrosinkinasen (PTK) LCK und ZAP70 und erzeugt Proteinaggregate von beträchtlicher Komplexität. Gentechnologisch gewonnene TCR-Ts besitzen Rezeptoren, die tumorassoziierte Antigene (TAAs) mit hoher Spezifität erkennen. Sie binden an die passenden Polypeptide, die vom MHC-Klasse-I-Komplex der Tumorzelle präsentiert werden, und leiten ihre Apoptose ein. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die sich gegen Oberflächenproteine richten, können sie über die Peptidsequenzen auch intrazelluläre Tumorantigene erkennen.

Mäuse werden mit einem Antigen von menschlichen Krebszellen immunisiert. Sie produzieren T-Zellen mit passgenauen Rezeptoren gegen dieses Antigen. Dies ermöglicht den genetischen Bauplan dieses Rezeptors zu analysieren und zu klonen. Bei der Behandlung werden Patienten körpereigene T-Zellen entnommen, diese mit dem neuen tumorspezifischen Rezeptor versehen und dann reinfundiert. Diese T-Zellen mit einem nun tumorspezifischen T-Zellrezeptoren können Krebszellen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip erkennen und gezielt bekämpfen.

Anwendungsbereiche: Solide Tumoren (z.B. Melanome, Lungenkarzinome). Erste Therapieergebnisse liegen zum Multiplen Myelom vor.

Bei etwa 90 % der Krebserkrankungen handelt es sich weltweit um solide Tumore. Die meisten Zelltherapieversuche für solide Tumore konzentrieren sich auf wenige Tumorarten wie Melanome, Hirntumore und Krebs des zentralen Nervensystems sowie Leberkrebs. Chirurgische Resektion und Radiochemotherapie sind bei diesen Tumorentitäten die Hauptmethoden. Therapiemodalitäten mit CART-T-Zellen (Chimeric Antogen Receptor T-Cells – diese sind mit einem künstlichen Antigenrezetptor -  CAR -ausgestattet) sowie mit TCR-Ts, werden bereits bzw. in naher Zukunft für eine personalisierte TCR-T-Therapie eingesetzt. Sie eröffnen neue Perspektiven in der Behandlung von Tumorentitäten (Li Z et al. 2024).

Der Transkriptionsfaktor Foxp3 steuert die Differenzierung und Funktion regulatorischer T-Zellen Foxp3 modifiziert die Genexpressionsdynamik von TCR-induzierten Genen, die grundlegende Mechanismen für die Treg-vermittelte Immunsuppression darstellen (Ono M 2020).

1. Li Z et al. (2024) Identification and validation of tumor-specific T cell receptors from tumor infiltrating lymphocytes using tumor organoid co-cultures. Cancer Immunol Immunother 73:164.
2. Lin B et al. (2020) Tumor-infiltrating lymphocytes: Warriors fight against tumors powerfully. Biomed Pharmacother 132:110873.
3. Matsueda S et al. (2024) Recent clinical researches and technological development in TIL therapy. Cancer Immunol Immunother 73:232.
4. Ono M (2020) Control of regulatory T-cell differentiation and function by T-cell receptor signalling and Foxp3 transcription factor complexes. Immunology 160:24-37.
5. Sarnaik AA et al. (2024) Tumor-infiltrating lymphocytes: A new hope. Cancer Cell. 2024 42:1315-1318.
6. Voisinne G et al. (2019) Quantitative interactomics in primary T cells unveils TCR signal diversification extent and dynamics. Nat Immunol 20:1530-1541.