Sehr langkettige Fettsäuren

Sehr langkettige Fettsäuren, auch überlangkettige Fettsäuren (very long chain fatty acids, VLCFA) genannt haben eine Kettenlänge von mindestens 22 Kohlenstoffatomen. VLCFA werden sowohl mit der Nahrung zugeführt als auch im Körper synthetisiert. Die Synthese von sehr langkettigen Fettsäuren findet im endoplasmatischen Retikulum statt, der Abbau durch Beta-Oxidation in Peroxisomen. Vertreter der beim Menschen vorkommenden sehr langkettigen Fettsäuren sind Docosansäure, Tetracosansäure und Hexacosansäure. Die höchsten Konzentrationen gesättigter VLCFA finden sich im Myelin und in der Erythrozytenmembran. Hier beträgt ihr Anteil 1-5 % der Gesamt-Fettsäuren. Der Anteil der VLCFA in Fettsäuren von Plasma und Nebennierenrinde ist sehr viel geringer (0,01 %).

Sehr langkettige Fettsäuren (VLCFAs) spielen eine wichtige Rolle in der Membranstruktur und der zellulären Signalübertragung. Fettsäureelongasen katalysieren den ersten und ratenlimitierenden Schritt der VLCFA-Synthese. Heterozygote Mutationen in ELOVL4, dem Gen, das für eine der Elongasen kodiert, verursachen Makuladegeneration beim Menschen (und Netzhautanomalien bei Mäusen).

Die Bestimmung der VLCFAs erfolgt zur Diagnostik peroxisomaler Erkankungen wie Betaoxidationsstörungen bzw. Störungen der Oxisomenbildung (z. B. Adrenoleukodystrophie, Zellweger-Syndrom).  

In Geweben von Patienten mit Adrenoleukodystrophie sind die Konzentrationen der VLCFA erhöht. Eine Erhöhung der gesättigten Fettsäuren C24:0 und C26:0 um das zwei- bis dreifache zeigt sich in Plasma, Erythrozyten und Fibroblasten. Der Anteil von VLCFA an den Cholesterinestern des Hirngewebes ist bei ALD-Patienten deutlich um das vier- bis zehnfache erhöht und zeigt sich vor allem in den Zonen der aktiven Demyelinisierung, während intakte Areale weißer Hirnsubstanz kaum betroffen sind.

Der VLCAD-Mangel ist eine klinisch heterogene Erkrankung mit 3 hauptsächlichen Phänotypen. Ursächlich sind Mutationen im VLCAD-Gen (ACADVL; 17p13.1). Der schwere infantile VLCAD-Mangel beginnt früh, meist in den ersten 3-12 Lebensmonaten, aber auch schon in der Neonatalperiode. Häufige Ursachen der hohen Mortalität sind Hypoketotische Hypoglykämie, Leberfunktionsstörung, Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie. Beschrieben wurden auch Perikardergüsse. Der mittelschwere infantile/kindliche VLCAD-Mangel beginnt später (von der frühen Neugeborenenzeit bis zum frühen Kindesalter) und wird mit hypoketotischer Hypoglykämie manifest. Kardiomyopathie ist selten, die Mortalität ist geringer. Der späte myopathische VLCAD-Mangel wird bei älteren Kindern (meist > 10 Jahre) und jungen Erwachsenen mit isolierter Beteiligung der Muskulatur (Belastungsintoleranz, Myalgie, Rhabdomyolyse, Myoglobinurie) manifest. Auslöser sind körperliche Belastung, Fasten, Kälte/Hitze und/oder Stress. Auch virale Infektionen können diese Symptome auslösen oder verstärken. Nierenversagen ist eine seltene, zum Tod führende Komplikation. Einige Patienten mit der myopathischen Form hatten im Säuglings- oder Kindesalter Hypoglykämien.