Rückmutation
Synonym(e)
Definition
Unter Rückmutation wird eine Mutation verstanden, die phänotypisch und genotypisch durch exakte Wiederherstellung der ursprünglichen Nukleotidsequenz, einen mutierten Genotyp zum Wildtyp (zum ursprünglichen genetischen Typ) zurückwandelt, also normalisiert. Bei fokal rückmutierter Haut zeigt sich in einem pathologischen Umfeld, an diesen Stellen wiederum ein normales Hautbild.
Rückmutationen können von kompensierenden Mutationen durch Kreuzung „Rückmutante × Wildtyp“ unterschieden werden. Liegt eine Rückmutation vor, so entspricht die gesamte Nachkommenschaft dem Wildtyp, während bei Vorliegen einer kompensierenden Mutation die Mutanten in der Nachkommenschaft aufgrund von Rekombination wieder auftreten.
Hinweis(e)
Ein Organismus, bzw. wie bei den Rückmosaiken ein Zellklon, der aufgrund einer Rückmutation den ursprünglichen Phänotyp (meist des Wildtyps) zeigt, wird als Rückmutante oder Revertante bezeichnet.
Das Phänomen der Rückmutaion wurde z.B. bei der Epidermolysis bullosa nachgewiesen. Wahrscheinlich gibt es solche rückmutierten Areale auch bei anderen autosomal rezessiven Genodermatosen, beispielweise beim Xeroderma pigmentosum, die bisher aber unbeachtet geblieben sind. Das Phänomen stellt sozusagen eine Art natürlicher Gentherapie dar.
Weiterhin spielen Reversionsmutationen z.B. bei der Entwicklung der Therapieresistenz gegen Chemotherapeutika von Brust- und Ovarialkarzinomen sowie bei Pankreas- und Prostatakarzinomen eine Rolle. Tumore dieser Patienten neigen dazu, beide Kopien des Wildtyp-BRCA-Gens zu verlieren, was sie besonders empfindlich gegenüber Platin-Medikamenten und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) macht, den Therapien der Wahl bei diesen Erkrankungen.
Die pharmakologische Hemmung von DNA-End-Joining-Reparaturwegen führt zu einer Verbesserung der medikamentösen Behandlungsergebnisse, indem sie den Erwerb von Reversionsmutationen z.B. in BRCA-Genen verhindert (Tobalina L et al. 2021).
Literatur
- Cisneros L et al. (2017) Ancient genes establish stress-induced mutation as a hallmark of cancer. PLoS One 12:e0176258.
- Edgington MPet al. (2019) Modeling the mutation and reversal of engineered underdominance gene drives. J Theor Biol 479:14-21.
- Tobalina L et al. (2021) A meta-analysis of reversion mutations in BRCA genes identifies signatures of DNA end-joining repair mechanisms driving therapy resistance. Ann Oncol 32:103-112.
- Tomala K et al. (2019) Limits to Compensatory Mutations: Insights from Temperature-Sensitive Alleles. Mol Biol Evol 36:1874-1883.