Rezeptoren

Rezeptoren (von lat. recipere = aufnehmen bzw. empfangen) gehören auf molekularer Ebene zu einer Familie zellulärer Proteine oder Proteinkomplexe, deren Aufgabe es ist, Wirkungen körpereigener Signalstoffe zu vermitteln. Über derartige Rezeptoren wirken z.B. auch Pharmaka, die sowohl agonistisch, also Rezeptor-aktivierend, oder antagonistisch, Rezeptor-hemmend wirken können.

Grundsätzlich haben Rezeptoren 2 Funktionen:

• Bindung des Signalstoffes i.A. nach einem Schlüssel-Schloss-Prinzip
• Initiierung von Signalen , die zelluläre Funktionen anregen oder hemmen.

Rezeptoren ragen, wenn membranständig, aus der Oberfläche einer Biomembran heraus (membranständige Rezeptoren), oder sie sind im Inneren der Zelle positioniert (intrazelluläre Rezeptoren). Nach ihrer Aktivierung lösen sie spezifische Signalprozesse aus.

Somit unterscheidet man auf molekularer Ebene:

• membranständige Rezeptoren
• und
• intrazelluläre Rezeptoren (Steroidrezeptoren, Rezeptoren für Vitamin D, Schilddrüsenhormone, Retinoid-Rezeptoren)

Membranständige Rezeptoren (Membranrezeptoren): Membranständige Rezeptoren befinden sich an der Oberfläche von Biomembranen (z.B. auf Zellmembranen oder auch auf Membranen der Zellorganellen). Sie bestehen aus Proteinen, die häufig über weitere Modifikationen verfügen (z. B. Kohlehydratketten). Membranrezeptoren besitzen eine spezifische Passform für kleine Moleküle (Liganden), oder auch für Teile größerer Moleküle, die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an eine bestimmte Rezeptorstruktur andocken. Membranrezeptoren dienen der Zelladhäsion und/oder der Signalübertragung oder auch dem Import von Substanzen in die Zelle. Membranrezptoren werden aber auch als Andockstationen von Viren genutzt um in eine Wirtszelle eindringen zu können.

Man unterscheidet folgende Membranrezeptoren (s. Abb.):

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
• Ionenkanal-Rezeptoren
• Enzymrezeptoren
• Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Es gibt eine Vielzahl von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (G-Protein steht für Guanosintriphosphat –bindendes Protein). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bilden im Gegensatz zu den Ionenkanal-Rezeptoren, keine Kanäle oder Poren aus, sondern aktivieren bei Bindung ihres Liganden ein nachgeschaltetes G-Protein oder eine Proteinkinase. Auf diese Weise modulieren sie eine intrazelluläre Signalkaskade durch Konzentrationsänderungen von sekundären Botenstoffen. Darüber kann mittelbar aber auch die Membrandurchlässigkeit verändert werden.

Die Signaltransduktion der G-gekoppelten Rezeptoren verläuft in 4 Phasen (s. a. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren):

• Der Agonist löst durch Bindung an den Rezeptor eine Konformationsänderung aus.
• Diese Konformationsänderung aktiviert das intrazellulär assoziierte G-Protein.
• Das G-Protein zerfällt in 2 Proteinuntereinheiten (Gβƴ und Gα), welche die Konzentration intrazellulärer Botenstoffe (Second Messenger) steigern und senken können.
• Das Signal endet durch Hydrolyse von GTP (die alpha Untereinheit hat GTPase-Aktivität). Das G-Protein kehrt wieder in seinen inaktiven Ursprungszustand zurück.

Beispiele von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren:

• G5-assoziierte Rezeptoren: Die Bindung eines Agonisten an den Rezeptor stimuliert über die alpha-Untereinheit des G5-Proteins die Adenylatcyclase. Dies führt zu einer Zunahme der Synthese von zyklischem-Adenosin-3,5-monophosphat (cAMP). Der Anstieg des cAMP führt zu einer Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA). PKA-Substrate sind z.B. der L-Typ –Ca2+-Kanäle in Herzmuskelzellen.
• Enzyme des Fett- und Glykogenstoffwechsels
• Myokinase in glatten Muskelzellen.
• Gi/o-Protein-assoziierte Rezeptoren: die Aktivierung dieses Reezptortypus durch einen Agonisten führt zu einer Hemmung der alpha-Untereinheit der Gi/o-Proteine,  die Adenylcyclase wodurch die Synthese von cAMP abnimmt. Eine Untereinheit dieses G-Proteins kann mehrere Effektoren ansteuern, teils blockierend teils aktivierend.

Ionenkanal-Rezeptoren (Ionotrope Rezeptoren) Hierbei handelt es sich um „sehr schnelle Rezeptoren“, die innerhalb von Millisekunden wirksam sind. Dieser Rezeptorentypus hat einen direkten Einfluss auf Ionenkanäle. Ionenkanal und Rezeptor sind keine strukturell getrennten Einheiten, sondern sind Teil des ein- und desselben Proteinkomplexes. Der zugehörige Proteinkomplex (s. beispielhafte Abb. des nikotinischen Acetylcholinrezeptors der motorischen Endplatte) umfasst also den Ionenkanal und den Rezeptor. Der Ionenkanal-Rezeptorkomplex besteht meist aus 5 Untereinheiten, die die Zellmembran durchdringen. Sie sind so angeordnet, dass ihre alpha-helikale Struktur selbst oder assoziierte kanalbildende Domänen eine zentrale Pore (Membrankanal) umschließen. Die Bindungsstelle für den endogenen Agonisten des Rezeptors befindet sich extrazellulär an einer der Kanaluntereinheiten. Beispiele für inotrope Rezeptoren sind der Nikotinische Acetylcholinrezeptor, der GABA_A-Rezeptor dessen Ligand die gamma-Aminobuttersäure ist. Die Bindungsstelle für den Agonisten (am Bildbeispiel Acetylcholin) findet sich extrazellulär an einer der Kanaluntereinheiten. Bindet der Agonist an seinen Rezeptor so führt dies bei Acetylcholin zu einem blitzartigen Einstrom von Na+-Ionen und zu einem Ausstrom von K+-Ionen.  Die Aktivierung des GABA- Rezeptors führt zum Einstrom von Chlorid-Ionen in die Zelle, zu ihrer Hyperpolarisation und zu einer Abnahme der zellulären Erregbarkeit).

Ein weiterer bedeutsamer Ionenkanal-Rezeptor ist der Serotoninrezeptor vom Typ 5-HT3, der über eine Erhöhung der transmembranen Leitfähigkeit für Na+ und K+ eine zelluläre Erregung hervorruft.

Enzymrezeptoren: Enzymrezeptoren sind definitionsgemäß Rezeptoren mit „inhärenter“ also innewohnender Enzymaktivität (s. Abb. mit schematischer Darstellung). Dieser Rezeptortyp (typische Vertreter sind Rezeptoren für natriuretische Peptide) bindet mit seiner extrazelluläre n Domäne den Agonisten. Die intrazelluläre Domäne besitzt „inhärent“ eine Enzymaktivität und zwar eine Guanylatcyclase-Aktivität (inhärenter Rezeptor). Die Stimulation dieser Membran-gebundenen Guanylatcyclase führt zur Bildung des Second Messengers cGMP. CGMP-abhängige Proteinkinasen (PKG) posphorylieren in glatten Muskelzellen ganz versch. Proteinsubstrate und bewirken so die Erschlaffung der glatten Muskelzellen).

Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinaseaktivität: Rezeptoren für Erythropoetin, Interferone und weiteren Zytokinen sowie Insulin haben keine "inhärente Enzymaktivität". Sie binden ihren Agonisten und aktivieren dann sekundär eine mit dem Rezeptorprotein assoziierte Tyrosinkinase, die den Rezeptor selbst und weitere intrazelluläre Substrate tyrosinphosphoriliert. Dadurch entstehen Bindungsstellen für IRS (Insulinrezeptor-Substrate) die an Effektormoleküle gebunden über das kleine G-Protein Ras die Proteinkinasen B und C aktivieren, die für die Insulin-bedingten Änderungen im Kohlehydrat-, Lipid-  und Eiweißstoffwechsels verantwortlich sind.     

Intrazelluläre Rezeptoren: Steroidhormone, Schilddrüsenhormone, Vitamin D und Retinoide sind derart lipophil, dass sie Zellmembranen durchdringen können. Sie können damit an intrazelluläre Rezeptoren andocken, die im Zytosol an aktivierende Proteine gebunden vorliegen. Das Andocken des Agonisten an seien Rezeptor führt zunächst zur Ablösung inaktivierender Proteine. Der Agonist-Rezeptor-Komplex dockt dann an einen anderen Agonist-Rezeptor-Komplex an und gelangt als Dimer in den Zellkern. Dort bindet dieser Komplex an spezifische DNA-Sequenzen und fördert bzw. hemmt die Transkription bestimmter Zielgene.    

Rezeptor-ähnliche Proteine:  Dieser Begriff umfasst zelluläre Proteine, die nicht die Wirkungen von Transmittern, Hormone oder Zytokinen vermitteln, sondern andere Aufgaben in der Zelle haben. Zu ihnen gehören:

• Enzyme (Na+, K+ oder ATPasen)
• Transporter (z.B. die neuronalen Noradrenalin- oder Serotonin-Transporter, die durch bestimmte Antidepressiva blockiert werden)
• Zelluläre Strukturproteine (z.B. Mikrotubili die durch Vinca-Alkaloide oder Taxane blockiert werden)

Der Begriff Rezeptor wurde früher sehr viel weiter gefasst. Als Rezeptoren wurden auch Sensoren wie Bewegungssensoren, Dehnungssensoren, Drucksensoren, Farbsensoren, Feuchtsensoren, Gelenksensoren, Haarfollikelsensoren, Pressosensoren bezeichnet. Dies hat sich in den letzten Jahren gewandelt.