Restaurierung

Restaurierung bezeichnet in der Molekularbiologie eine Mutation, die den ursprünglichen Phänotyp wieder herstellt. Restaurierungen beruhen auf einer phänotypischen und nicht jedoch genotypischen Wiederherstellung des Wildtyp-Phänotyps. Dies unterscheidet den Vorgang der Restaurierung von dem der Reversion. Bei der Restaurierung wird ein Gendefekt funktionell, d.h. phänotypisch durch Mutationen an anderen Positionen des Gens (intragen) oder anderer Gene (intergen) behoben. Bei der Reversion hingegen wird die ursprüngliche Nukleotidsequenz wieder hergestellt.

Ob eine Restaurierung oder aber eine Reversion vorliegt, kann meistens durch eine Kreuzung zwischen Revertante und Wildtyp herausgefunden werden: Treten in der Nachkommenschaft Organismen bzw. Stämme mit dem Mutantenphänotyp auf, liegt Restaurierung vor; zeigen die Nachkommen nur den Wildtyp-Phänotyp handelt es sich um eine echte Rückmutation.

Reversionsmutationen spielen z.B. bei Entwicklung der Therapieresistenz gegen Chemotherapeutika von Brust- und Ovarialkarzinomen sowie bei Pankreas- und Prostatakrzinomen eine bedeutende Rolle.  Tumore dieser Patienten neigen dazu, beide Kopien des Wildtyp-BRCA-Gens zu verlieren, was sie besonders empfindlich gegenüber Platin-Medikamenten und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) macht, den Therapien der Wahl bei diesen Erkrankungen. Die pharmakologische Hemmung von DNA-End-Joining-Reparaturwegen führt zu einer Verbesserung der medikamentösen Behandlungsergebnisse, indem sie den Erwerb von Reversionsmutationen z.B. in BRCA-Genen verhindert (Tobalina L et al. 2021).

1. Cisneros L et al. (2017) Ancient genes establish stress-induced mutation as a hallmark of cancer. PLoS One 12:e0176258.
2. Edgington MPet al. (2019) Modeling the mutation and reversal of engineered underdominance gene drives. J Theor Biol 479:14-21.
3. Tobalina L et al. (2021) A meta-analysis of reversion mutations in BRCA genes identifies signatures of DNA end-joining repair mechanisms driving therapy resistance. Ann Oncol 32:103-112. 
4. Tomala K et al. (2019) Limits to Compensatory Mutations: Insights from Temperature-Sensitive Alleles. Mol Biol Evol 36:1874-1883.