PRKCD-Gen

Das PRKCD-Gen (PRKCD-ist das Akronym für „Protein Kinase C Delta“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 3p21.1 lokalisiert ist. Das vom PRKCD-Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der Proteinkinase-C-Familie der Serin- und Threonin-spezifischen Proteinkinasen. Das kodierte Protein wird durch Diacylglycerin aktiviert und ist sowohl ein Tumorsuppressor als auch ein positiver Regulator der Zellzyklusprogression. Außerdem kann diese Proteinkinase die Apoptose positiv oder negativ regulieren.

Weiterhin beeinflusst die Kinase negativ die B-Zell-Proliferation und hat auch eine wichtige Funktion bei der Induktion der B-Zell-Toleranz durch Selbstantigen. Sie aktiviert bei DNA-Schäden den Promotor des Apoptose-bringenden Transkriptionsfaktors BCLAF1/Btf, um Gentranskription und Apoptose auszulösen. Bei ER-Stress oder durch DNA-Schäden ausgelöster Apoptose kann es einen Komplex mit der Tyrosin-Proteinkinase ABL1 bilden, der unabhängig von p53/TP53 Apoptose auslöst  (Duquesnes N et al. 2011).

Im Zytosol kann die Protein Kinase C Delta Apoptose auslösen, indem sie MAPK11 oder MAPK14 aktiviert,  AKT1 hemmt und den Spiegel des X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) senkt, während es im Zellkern Apoptose über die Aktivierung von MAPK8 oder MAPK9 auslöst.

Nach einer Behandlung mit ionisierender Strahlung ist die Kinase für die Aktivierung der Apoptoseregulatoren BAX und BAK erforderlich, die den mitochondrialen Apoptoseweg auslösen. Kann MCL1 phosphorylieren und zum Abbau bringen, was als Auslöser für die BAX-Aktivierung und Apoptose ausreicht.

Die Protein Kinase C Delta ist für die Kontrolle der Zellzyklusprogression sowohl in den Phasen G1/S als auch G2/M erforderlich. Vermittelt die Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA)-induzierte Hemmung der Zellzyklusprogression in der G1/S-Phase durch Hochregulierung des CDK-Inhibitors CDKN1A/p21 und Hemmung der CCNA2-Promotoraktivität. Als Reaktion auf UV-Bestrahlung kann es CDK1 phosphorylieren, was für die Aktivierung des G2/M-DNA-Schaden-Checkpoints wichtig ist. Die Kinase kann Gliomzellen vor der durch TNFSF10/TRAIL induzierten Apoptose schützen, wahrscheinlich durch Induktion einer erhöhten Phosphorylierung und anschließenden Aktivierung von AKT1.

Die Protein Kinase C Delta wird in einer Reihe von Krebszellen stark exprimiert und fördert das Überleben der Zellen und ihre Resistenz gegen Chemotherapeutika, indem es Cyclin D1 (CCND1) und die Hyperphosphorylierung von RB1 induziert. Dies erfolgt über mehrere überlebensfördernde Signalwege, darunter NF-kappaB, AKT1 und MAPK1/3 (ERK1/2).

Die Kinase ist an der antimykotischen Immunität beteiligt, indem es die Phosphorylierung und Aktivierung von CARD9 nach der Aktivierung von C-Typ-Lektinrezeptoren vermittelt und die Interaktion zwischen CARD9 und BCL10 fördert, gefolgt von der Aktivierung der NF-kappa-B- und MAP-Kinase p38-Wege . Kann auch als Tumorsuppressor bei mitogener Stimulation mit PMA oder TPA wirken. In N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP)-behandelten Zellen ist es für die NCF1 (p47-Phox)-Phosphorylierung und die Aktivierung der NADPH-Oxidase-Aktivität erforderlich und reguliert die durch TNF ausgelöste Superoxid-Anionen-Produktion in Neutrophilen durch direkte Phosphorylierung und Aktivierung von NCF1 oder indirekt über MAP-Kinasen1/3 (ERK1/2)-Signalwege (Zeidan YH et al. 2007).

Zu den mit PRKCD assoziierten Krankheiten gehört das Autoimmune Lymphoproliferative Syndrom, Typ III.

1. Andre JM et al. (2007) Overexpression of the antiapoptotic gene Bfl-1 in B cells from patients with familial systemic lupus erythematosus. Lupus 16: 95-100.
2. Belot A et al. (2013) Protein kinase C-delta deficiency causes mendelian systemic lupus erythematosus with B cell-defective apoptosis and hyperproliferation. Arthritis Rheum 65: 2161-2171.
3. Duquesnes N et al. (2011) PKC-delta and PKC-epsilon: foes of the same family or strangers? J Mol Cell Cardiol 51:665-673)
4. (Zeidan YH et al. (2007) Activation of acid sphingomyelinase by protein kinase Cdelta-mediated phosphorylation. J Biol Chem 282:11549-1161).