Plasminogen Defizienz Typ I

Der kongenitale Plasminogenmangel ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung, die klinisch durch chronische pseudomembranöse Schleimhautläsionen mit subepithelialen Fibrinablagerungen und Entzündungen gekennzeichnet ist. Verursacht wird der Plasminogenmangel vom Typ I durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im Gen für Plasminogen (PLG-Gen; 173350) auf Chromosom 6q26.

Der Plasminogenmangel vom Typ I ist durch eine verringerte Plasminogenaktivität im Serum, verringerte Plasminogenantigenspiegel und klinische Symptome gekennzeichnet, während der Plasminogenmangel vom Typ II, der auch als "Dysplasminogenämie" bezeichnet wird, durch eine verringerte Plasminogenaktivität bei normalen oder leicht verringerten Antigenspiegeln gekennzeichnet ist. Patienten mit Typ-II-Mangel sind in der Regel asymptomatisch. Eine lignöse Konjunktivitis und die Bildung von Pseudomembranen wurden bisher nur mit Plasminogenmangel vom Typ I in Verbindung gebracht. Vermutlich reichen normale Mengen an Plasminogen-Antigen mit verminderter Aktivität, wie sie bei Typ II zu beobachten sind, für eine normale Wundheilung aus (Schuster et al.  2003).

Es wurde ein leicht erhöhtes Verhältnis von Frauen zu Männern beobachtet (w:m= 1,4-2,0 : 1) (Schuster et al. 2003; Tefs et al. 2006).

Plasminogenaktivatoren, die von der Hornhaut in der Tränenflüssigkeit des normalen Auges freigesetzt werden (Mirshahi et al., 1996), wandeln Plasminogen in das fibrinolytische Enzym Plasmin um, das die Hornhaut schnell von Fibrinablagerungen befreit. Das Fehlen der Plasminaktivität bei Patienten mit Plasminogenmangel führt zur Bildung von fibrinreichem viskosem oder membranösem Material bei lignöser Konjunktivitis. Eine Entzündungsreaktion in Verbindung mit einer Aktivierung von Entzündungszellen in Fibroblasten, die mit einer Austrocknung des Fibrins einhergeht, führt zu dem holzartigen Aussehen der Bindehautläsionen. Eine ähnliche Reaktion tritt auch in anderen betroffenen Körperregionen auf. Tracheobronchiale Fibrinablagerungen beeinträchtigen das Ziliarsystem des Tracheobronchialbaums und begünstigen das Wachstum von Bakterien, was die Patienten zu multiplen Sinobronchialinfektionen prädisponiert. Die Beteiligung des Ohrs (Marcus et al. 1990) ist auf Fibrinablagerungen im Mittelohr zurückzuführen. Der pathophysiologische Mechanismus des okklusiven Hydrozephalus könnte in Fibrinablagerungen im zerebralen Ventrikelsystem bestehen, die zu einer Beeinträchtigung der Flüssigkeitszirkulation in der Aquäduktregion führen (Schott et al. 1998).

Schuster et al. (1997) und Schuster und Seregard (2003) stellten fest, dass bei Patienten mit ligneous conjuncitivis und angeborenem Plasminogenmangel trotz eines schweren Mangels an dem Schlüsselenzym des fibrinolytischen Systems keine intravaskulären thromboembolischen Episoden auftreten. Darüber hinaus scheint heterozygoter Plasminogenmangel kein Risikofaktor für Thrombose zu sein (Tait et al., 1996).

Die häufigste klinische Manifestation ist eine lignöse (holzartige) Konjunktivitis, eine Rötung und anschließende Bildung von Pseudomembranen vor allem auf den Lidflächen des Auges, die sich zu weißen, gelb-weißen oder roten dicken Massen mit holzartiger Konsistenz entwickeln, die die normale Schleimhaut ersetzen. Die Läsionen können durch lokale Verletzungen und/oder Infektionen ausgelöst werden und treten häufig nach lokaler Exzision wieder auf. Pseudomembranöse Läsionen anderer Schleimhäute treten häufig im Mund, im Nasopharynx, in der Luftröhre und im weiblichen Genitaltrakt auf. Einige betroffene Kinder haben auch einen kongenitalen okklusiven Hydrozephalus.

Schuster et al. (1997) und Schuster und Seregard (2003) stellten fest, dass bei Patienten mit ligneous conjuncitivis und angeborenem Plasminogenmangel trotz eines schweren Mangels an dem Schlüsselenzym des fibrinolytischen Systems keine intravaskulären thromboembolischen Episoden auftreten. Darüber hinaus scheint heterozygoter Plasminogenmangel kein Risikofaktor für Thrombose zu sein (Tait et al., 1996).

Tefs et al. (2006) berichteten bei 50 Patienten über unterschiedliche Erfolge bei der Behandlung der lignösen Bindehautentzündung mit topischen Lösungen, die Kortikosteroide, Heparin, gefrorenes Frischplasma, Plasminogen und Immunsuppression enthielten. Nach der chirurgischen Entfernung von Pseudomembranen kam es häufig zu einem Rückfall. Die Gingivektomie bei Patienten mit ligner Gingivitis war erfolglos und führte bei mindestens 2 Patienten zum Verlust der Zähne.

Bateman et al. (1986) berichteten über ein Geschwisterpaar mit lignöser Konjunktivitis. Die Autoren fanden Berichte über 9 weitere betroffene Geschwisterpaare, was auf einen autosomal-rezessiven Erbgang hindeutet, obwohl keine elterliche Blutsverwandtschaft festgestellt wurde. Bei einem der von Bateman et al. (1986) berichteten Patienten beobachtete Cohen (1990) eine laryngeale und tracheobronchiale Beteiligung, die zu Stimmveränderungen und obstruktiven Lungenerkrankungen führte.

Mingers et al. (1997) beschrieben 3 nicht verwandte Frauen mit lignöser Konjunktivitis und zusätzlichen pseudomembranösen Läsionen anderer Schleimhäute, die mit Plasminogenmangel assoziiert waren. Die Krankheit war durch massive Fibrinablagerungen in den Schleimhäuten gekennzeichnet, die auf eine fehlende Clearance durch Plasmin zurückzuführen waren. Die Infusion von Plasminogen bei 2 der Patienten führte zu einer normalen Plasminogenaktivität, was den ursächlichen Defekt bestätigte, obwohl es zu keiner signifikanten klinischen Verbesserung kam.

Schuster et al. (1997) berichteten über zwei nicht verwandte Mädchen türkischer Abstammung, die eine lignöse Bindehautentzündung und einen Verschlusshydrozephalus hatten. Eine Patientin entwickelte im Alter von 4 Monaten erstmals eine chronische beidseitige Bindehautentzündung. Im Alter von 2 Jahren wurde eine Vergrößerung des Kopfes festgestellt. Im Alter von 25 Monaten wurde das Kind plötzlich komatös und zeigte eine generalisierte Hypotonie. Es wurde ein verschlossener Hydrozephalus festgestellt; ein ventrikuloatrialer Shunt wurde angelegt. Zu diesem Zeitpunkt traten pseudomembranöse Läsionen beider Bindehäute und eine Gingivahyperplasie auf. Im Alter von 3 Jahren und danach mehrmals wurden die Pseudomembranen an beiden Augen chirurgisch entfernt. Im Alter von 8 Jahren erwies sich eine lokale Behandlung mit hyaluronidasehaltigen Augentropfen als äußerst nützlich. Die genetische Analyse ergab, dass beide Mädchen eine homozygote Mutation im Plasminogen-Gen hatten.

Schott et al. (1998) berichteten über ein Kind mit Plasminogenmangel, das von blutsverwandten türkischen Eltern geboren wurde. Bei der pränatalen Ultraschalluntersuchung wurde ein progressiver Hydrozephalus festgestellt, und das Kind wurde in der 35. Eine vorgewölbte Fontanelle und ein Makrozephalus waren zu diesem Zeitpunkt die einzigen Befunde. Drei Tage nach der Geburt entwickelte sie eine beidseitige Entzündung des palpebralen Teils der Bindehaut mit Hypersekretion und Bildung von Pseudomembranen. Innerhalb von zwei Wochen hatte sich eine dicke, gelblich-weiße, faserige, holzige Pseudomembranschicht aus Bindehautwucherungen entwickelt, die sich von der Innenseite der oberen und unteren Augenlider ausbreitete und beide Augen vollständig verschloss. Die Pseudomembranen wurden mehrmals chirurgisch entfernt, wuchsen aber schnell wieder nach. Bildgebende Untersuchungen zeigten eine Dandy-Walker-Fehlbildung, eine Hypoplasie des Kleinhirns und einen hypoplastischen Corpus callosum.

Außerdem kam es zu einer Hyperviskosität der tracheobronchialen und nasopharyngealen Sekrete und einer gestörten Wundheilung. Die Substitutionstherapie mit Lysin-konjugiertem Plasminogen führte zu einer raschen Rückbildung der Pseudomembranen und einer Normalisierung der Atemwegssekrete und der Wundheilung. Die molekulare Analyse ergab eine homozygote Mutation im PLG-Gen (173350.0006). Ein gesunder Bruder und die nicht betroffenen Eltern waren heterozygot für diese Mutation.

Schuster et al. (1999) führten eine Nachuntersuchung der von Bateman et al. (1986) berichteten Geschwister durch. Die 19-jährige Schwester entwickelte erstmals im Alter von 3 Wochen eine Bindehautentzündung. Im Alter von 3 Jahren entwickelte sie beidseitige konjunktivale Pseudomembranen und es wurde eine holzige Bindehautentzündung diagnostiziert. Diese Membranen traten immer wieder auf, so dass sie 18 Mal chirurgisch entfernt werden mussten. Die Häufigkeit der Bildung von Bindehautmembranen war in den letzten Jahren zurückgegangen. Im Alter von 5 Jahren entwickelte sie Heiserkeit und es wurde eine lignöse Membran in den Stimmbändern festgestellt. Außerdem zeigte sie asthmaähnliche Symptome. Im Alter von 8 Jahren entwickelte sie ein Pneumomediastinum und hatte ihre erste von 20 Bronchoskopien, um verdickte Membranen aus ihrem Laryngotracheobronchialbaum zu entfernen. Im Alter von 16 Jahren entwickelte sie einen Abszess in der linken Lunge, der eine bronchoskopische Drainage erforderte. Weitere Merkmale waren Gingivamembranen und knotige, verkalkte Massen im Nierenbecken. Der 14-jährige Bruder hatte im Alter von 9 Monaten eine Bindehautentzündung entwickelt, die sich im Alter von 4 Jahren verschlimmerte. Seit seinem 5. Lebensjahr musste er 15 Mal wegen lignösen Bindehautmembranen operiert werden. Er hatte auch Zahnfleischmembranen in Verbindung mit intermittierenden Blutungen, Lingua geographica und Sinusitiden sowie Membranbildung im Rachen und im Nierenbckensystem. Außerdem wurden Ulcera duodeni und eine eosinophile Mukositis des Magens beobachtet.

1. Bateman JB et al.(1986) Ligneous conjunctivitis: an autosomal recessive disorder. J Pediat Ophthal Strabismus 23: 137-140.
2. Bouisson M (1847) Ophthalmie sur-aigue avec formation de pseudomembranes a la surface de la conjonctive. Ann Ocul (Paris) 17: 100-104.
3. Cohen SR (1990) Ligneous conjunctivitis: an ophthalmic disease with potentially fatal tracheobronchial obstruction. Laryngeal and tracheobronchial features. Ann Otol Rhinol Laryng 99: 509-512.
4. Kao WW et al. (1998) Healing of corneal epithelial defects in plasminogen- and fibrinogen-deficient mice. Invest Ophthal Vis Sci 39: 502-508.
5. Marcus  DM et al. (1990) Ligneous conjunctivitis with ear involvement. Arch Ophthal 108: 514-519.
6. Mingers A-M et al. (1997) Homozygous type I plasminogen deficiency. Semin Thromb Hemost 23: 259-269.
7. Schott D et al. (1998) Therapy with a purified plasminogen concentrate in an infant with ligneous conjunctivitis and homozygous plasminogen deficiency. New Eng J Med 339: 1679-1686.
8. Schuster V et al.(1997) Homozygous mutations in the plasminogen gene of two unrelated girls with ligneous conjunctivitis. Blood 90: 958-966.
9. Schuster V et al. (1999) Compound-heterozygous mutations in the plasminogen gene predispose to the development of ligneous conjunctivitis. Blood 93: 3457-3466.
10. Schuster V et al. (2003) Ligneous conjunctivitis. Surv. Ophthal. 48: 369-388.
11. Tait RC et al. (1996) Isolated familial plasminogen deficiency may not be a risk factor for thrombosis. Thromb Haemost 76: 1004-1008.
12. Tefs K et al. (2006) Molecular and clinical spectrum of type I plasminogen deficiency: a series of 50 patients. Blood 108: 3021-3026.