PIK3CA-assoziierte Überwuchs-Syndrome (PROS)

Das PIK3CA-bedingte Überwuchsspektrum (PROS) umfasst eine Reihe von klinischen Syndromen, deren Hauptmerkmale ein kongenitales oder frühkindliches Auftreten von segmentalem/fokalem Überwachstum mit oder ohne zelluläre Dysplasie sind. Dem PIK3CA-bedingte Überwuchsspektrum PROS liegen aktivierende somatische Mutationen im Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg zugrunde und führen zu heterogenen Phänotypen die durch segmentalen Überwachstum gekennzeichnet sind.

In der Vergangenheit wurden bei Patienten mit aktivierenden PIK3CA-Mutationen folgende klinische Diagnosen gestellt:

• Fibroadipöse Hyperplasie oder Überwucherung (FAO)
• Hemihyperplasie, multiple Lipomatose (HHML)
• Kongenitale lipomatöse Überwucherung, vaskuläre Fehlbildungen, Epidermale Nävi, Skoliose/Skelett- und Wirbelsäulensyndrom (CLOVE-Syndrom)
• Makrodaktylie, fibroadipöse infiltrierende Lipomatose und die verwandten Megalencephalie-Syndrome: Megalencephaly-Capillary Malformation (MCAP-Syndrom)
• Dysplastische Megalencephalie (DMEG).

Den heterogenen Phänotypen des segmentalen Überwachstums liegen somatische, aktivierende Mutationen im Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg vor.

Zu den vorherrschenden Bereichen der Überwucherung gehören das Gehirn, die Gliedmaßen (einschließlich Finger und Zehen), der Rumpf (einschließlich Bauch und Brustkorb) und das Gesicht, alle in der Regel in asymmetrischer Verteilung. Die generalisierte Überwucherung des Gehirns kann von einer sekundären Überwucherung spezifischer Hirnstrukturen begleitet sein, die zu einer Ventrikulomegalie, einem ausgeprägt  verdickten Corpus callosum und einer Kleinhirntonsillen-Ektopie mit Überfüllung der hinteren Schädelgrube führt.

Zu den vaskulären Fehlbildungen können kapilläre, venöse und seltener arterielle oder gemischte (kapillär-lymphatisch-venöse oder arteriovenöse) Fehlbildungen gehören.

Lymphatische Fehlbildungen können sich an verschiedenen Stellen befinden (intern und/oder extern) und verschiedene klinische Probleme verursachen, darunter Schwellungen, Schmerzen und gelegentlich lokale Blutungen als Folge eines Traumas.

Lipomatöse Überwucherungen können ipsilateral oder kontralateral zu einer vaskulären Fehlbildung auftreten.

Der Grad der intellektuellen Behinderung scheint vor allem mit dem Vorhandensein und der Schwere von Krampfanfällen, kortikalen Dysplasien (z. B. Polymikrogyrien) und Hydrozephalus zusammenzuhängen. Viele Kinder haben Fütterungsprobleme, die oft multifaktoriell bedingt sind. Endokrine Probleme betreffen eine kleine Anzahl von Personen und umfassen am häufigsten Hypoglykämie (hauptsächlich hypoinsulinämische hypoketotische Hypoglykämie), Hypothyreose und Wachstumshormonmangel.

Die Diagnose von PROS erfolgt klinisch und molekulargenetisch. Nachweis eines heterozygoten Mosaik- (oder seltener konstitutionellen) aktivierenden pathogenen Variante im PIK3CA-Gen. Die Sequenzanalyse erfolgt von DNA aus läsionalen Gewebeproben (Hautbiopsie) oder  aus chirurgischem Exzisionsmaterial von überwüchsigem Gewebes oder aus nicht kultiviertem Gewebe (wie Hautfibroblasten oder anderen Geweben). Für den Nachweis somatischer Varianten wird die gezielte Erfassung der gesamten kodierenden PIK3CA-Region empfohlen, gefolgt von einer Next-Generation-Sequenzierung mit sehr tiefer Abdeckung, da sie den Nachweis eines sehr geringen Mosaiks im gesamten Gen ermöglicht.

Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren

Alpelisib (VIJOICE®) 50 mg oral (PI3K-Inhibitoren als adjuvante Behandlung bei verschiedenen onkologischen Indikationen) mit dem Essen einmal täglich (etwa zur gleichen Zeit jeden Tag) für Patienten im Alter von zwei Jahren bis <18 Jahren mit PROS. Bei Patienten im Alter von sechs Jahren oder älter kann die Dosis nach 24 Wochen auf 125 mg einmal täglich erhöht werden. Eine Anfangsdosis von 250 mg einmal täglich oral mit Nahrung (etwa zur gleichen Tageszeit) ist für Patienten im Alter von ≥18 Jahren zugelassen. Alpelisib wurde speziell für die Verringerung von Überwucherungen, Gefäßläsionen und anderen funktionellen Komplikationen zugelassen.

Signifikante oder lipomatöse segmentale Überwucherungen erfordern möglicherweise eine Entnahme.

Skoliose und Beinlängendiskrepanz können eine orthopädische Versorgung und einen chirurgischen Eingriff erfordern.

Neurologische Komplikationen (z. B. obstruktiver Hydrozephalus, erhöhter intrakranieller Druck, progressive und/oder symptomatische Kleinhirntonsillen-Ektopie oder Chiari-Malformation und Epilepsie bei Überwuchs/Malformationen des Gehirns) können einen neurochirurgischen Eingriff rechtfertigen.

Gefäße: Je nach Art der Gefäßfehlbildungen können Verödung, Lasertherapie oder orale Medikamente wie Sirolimus eingesetzt werden. Auch lymphatische Fehlbildungen können mit oralen Medikamenten oder einer sorgfältigen chirurgischen Entstauung behandelt werden.

Schmerztherapie: Für Patienten mit Schmerzen wird empfohlen, die Schmerzquelle zu ermitteln und die zugrunde liegende Ursache zu behandeln.

Endokrinologie: Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel sollte die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse untersucht werden; ein Versuch einer Wachstumshormontherapie kann in Betracht gezogen werden, wobei das lineare Wachstum und das Überwachsen sorgfältig überwacht werden sollten. Es wurde über schwere anhaltende Hypoglykämie berichtet, die eine Untersuchung und fortlaufende Behandlung erfordert, die die Verabreichung von Maisstärke einschließen kann.

Eine routinemäßige Behandlung folgender Symptome ist angezeigt: Herz- und Nierenanomalien, geistige Behinderungen und Verhaltensstörungen, Polydaktylie und Fußdeformitäten, Koagulopathie oder Thrombose, Wilms-Tumor und Hypothyreose.

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