PDGF

1974 wurde entdeckt, dass ein von Thrombozyten produzierter Serumwachstumsfaktor Fibroblasten, glatte Muskelzellen und Gliazellen aktiviert (Kohler N et al. 1974). Dieser Faktor wurde auf Grund seines Ursprungs als „platelet-derived growth factor“ bezeichnet. Ursprünglich bestand die Familie aus drei PDGF-Mitgliedern - PDGF-AA, PDGFAB und PDGF-BB -, die von zwei Genen, PDGF-A und, kodiert wurden PDGF-B (Heldin CH et al. 1999). Diese Auffassung bestand etwa 15 Jahre, bis zwei zusätzliche PDGF-Gene und -Proteine ​​- PDGF-C (Li et al. 2000) und PDGF-D (Bergsten et al. 2001) identifiziert wurden.

PDGF ist das Akronym für „Platelet-derived growth factor“. PDGF ist ein Oberbegriff für eine Familie von vier Genprodukten die funktionell und strukturell eng mit der Familie der VEGF-Wachstumsfaktoren (Vascular Endothelial Growth Factoren) verbunden ist. Diese Wachstumsfaktorfamilie spielt eine wesentliche Rolle bei der Embryonalentwicklung und bei der Wundheilung bei Erwachsenen.

Die derzeit bekannten PDGF-Gene und – ihre zugehörigen Peptid-Genprodukte (Wachstumsfaktoren)  gehören zu einer Familie strukturell und funktionell verwandter Peptide (Fredriksson et al. 2004) zu der auch die VEGF-Wachstumsfaktoren gehören. Beide Peptidgruppen sind im gesamten Tierreich konserviert und funktionell eng miteinander verbunden, sodass sie oft als eine gemeinsame PDGF/VEGF-Familie zusammengefasst werden. In wirbellosen Tieren kann man die Moleküle dieser beiden Familien ohne weiteres nicht voneinander unterscheiden. Insofern werden sie dort auch als PVFs (PDGF/VEGF-ähnliche Wachstumsfaktoren) bezeichnet.

Die PDGF-Familie ist ein Produkt von vier Genprodukten und besteht aus fünf dimeren Isoformen:

• PDGF-AA
• PDGF-BB
• PDGF-CC
• PDGF-DD

und dem PDGF-AB-Heterodimer.

Alle Mitglieder tragen eine Wachstumsfaktor-Kerndomäne, die einen konservierten Satz von Cysteinresten enthält. Die Kerndomäne ist notwendig und ausreichend für die Rezeptorbindung und -aktivierung.

Die Klassifizierung in PDGFs oder VEGFs basiert auf der Rezeptorbindung. Es wurde allgemein angenommen, dass PDGFs und VEGFs für ihre eigenen Rezeptoren selektiv sind. Diese Ansicht wurde durch den Nachweis in Frage gestellt, dass VEGF-A an PDGF-Rezeptoren von mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark binden und diese aktivieren kann (Ball et al. 2007). Damit  wird auch in Frage gestellt, ob VEGFs hauptsächlich als Mitogene auf Endothelzellen wirksam sind, während PDGFs mesenchymale Zellen wachstumsaktivieren. Eine weitere Herausforderung für die funktionellen Unterschiede zwischen PDGFs und VEGFs ergibt sich aus den Erkenntnissen, dass VEGF-C und PDGF-A beide die Oligodendrozyten-Entwicklung regulieren, jedoch über unterschiedliche Rezeptoren. VEGFs und PDGFs scheinen auch beide bei der hämatopoetischen Entwicklung, Neurogenese und Neuroprotektion wirksam zu sein.

Funktionen für die PDGFR-Signalisierung wurden in der Blutgefäßbildung festgestellt und in der frühen Hämatopoese. Die PDGF-Signalisierung ist an einer Reihe von Krankheiten beteiligt. Die autokrine Aktivierung von PDGF-Signalwegen wurde an bestimmten Gliomen, Sarkomen, und Leukämien beobachtet. Parakrine PDGF-Signale sind häufig nachweisbar bei epithelialen Krebsarten, wo Stromarekrutierung ausgelöst wird wodurch das Tumorwachstum, die Angiogenese, die Invasion und die Metastasierung beeinflusst werden. PDGFs steuern pathologische mesenchymale Reaktionen bei Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, Restenose, pulmonale Hypertonie und Netzhauterkrankungen sowie bei fibrotischen Erkrankungen einschließlich Lungenfibrose, Leberzirrhose, Sklerodermie, Glomerulosklerose und Herzfibrose.

Die Wachstumsfaktoren treten in der Regel als Dimere auf (Homo- oder Heterodimere), die durch zwei Disulfidbrücken verbunden sind. Sie binden so jeweils zwei Rezeptoren (PDGFR). Durch diese Bindung verursachen sie eine Dimerisierung der Rezeptoren, die in diesem Zustand das in der intrazellulären Domäne gebundene Tyrosin phosphorylieren können. Derart stimuliert werden intrazelluläre Signalwege aktiviert was zu Zellproliferation und anti-Apoptose führt.

Die PDGF-Wachstumsfaktoren vermitteln ihre Wirkungen durch Bindung und Aktivierung ihrer Rezeptorprotein-Tyrosinkinasen, die von zwei Genen kodiert werden: PDGFRA und PDGFRB. Die funktionellen Rezeptoren bestehen aus den Homodimeren PDGFRα  und PDGFRβ und dem Heterodimer PDGFRα / β (s. Abb.).

Obwohl die PDGF-Signalübertragung am engsten mit mesenchymalen Zellen assoziiert ist, sind PDGFs und PDGF-Rezeptoren im Zentralnervensystem von Säugetieren weit verbreitet. Die PDGF-Rezeptoren enthalten eine extrazelluläre Domäne, die aus fünf Immunglobulin-ähnlichen Domänen (Ig-d1 / 2/3/4/5), einem Transmembransegment, einem Juxtamembransegment und einer Protein-Tyrosinkinase-Domäne besteht, die ein Insert von etwa 100 Aminosäurereste enthält und einen Carboxyterminalschwanz.

Obwohl selten, werden aktivierende Mutationen in den Genen für PDGF- oder für PDGF-Rezeptoren in verschiedenen Neoplasmen dokumentiert, einschließlich des Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und versch. gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Bei den meisten neoplastischen Erkrankungen scheinen die Expression und Wirkung von PDGF das Tumorstroma zu betreffen. Mehr als 10  PDGFRα / β-Multikinase-Antagonisten wurden inzwischen zur Behandlung mehrerer neoplastischer Erkrankungen und der interstitiellen Lungenfibrose zugelassen.

Humanes PDGF wurde ursprünglich als Disulfid-gebundenes Dimer von zwei verschiedenen Polypeptidketten A und B identifiziert, die chemisch trennbar waren. Bei der B-Kette (PDGF-B) konnte eine enge Homologie zwischen PDGF-B und dem Produkt des retroviralen Onkogens v-sis des Affen-Sarkom-Virus (SSV) entdeckt werden (Doolittle et al. 1983). Später konnte bestätigtet werden, dass das menschliche zelluläre Gegenstück (c-sis) mit PDGF-B identisch war.  

1. Andrae J et al. (2008) Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes Dev 22:1276-1312.
2. Ball SG et al. (2007) Vascular endothelial growth factor can signal through platelet-derived growth factor receptors. J. Cell Biol. 177: 489–500.
3. Bergsten E et al. (2001)  PDGF-D is a specific, protease-activated ligand for the PDGF -receptor. Nat. Cell Biol. 3: 512–516.
4. Doolittle RF et al. (1083) Simian sarcoma virus onc gene, v-sis, is derived from the gene (or genes) encoding a platelet-derived growth factor. Science 221: 275–277.
5. Fredriksson L et al. (2004) The PDGF family: Four gene products form five dimeric isoforms. Cytokine Growth Factor Rev. 15: 197–204.
6. Fredriksson L et al. (2004) Tissue plasminogen activator is a potent activator of PDGFCC. EMBO J. 23: 3793–3802.
7. Heldin CH et al. (1999) Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth facto. In: Physiol Rev 79: 1283–1316.
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9. Li X et al. (2000) PDGF-C is a new protease-activated ligand for the PDGF-receptor. Nat. Cell Biol. 2: 302–309.