NF-KappaB1-Protein

NF-kappa (Nuclear Factor Kappa B) ist ein 105 kD-Protein, das vom NFKB1-Gen (NFKB1 steht für „Nuclear Factor Kappa B Subunit 1“) auf Chromosom 4q24 lokalisiert, kodiert wird. Das 105 kD-Protein kann durch das 26S-Proteasom kotranslational zu einem 50 kD-Protein verarbeitet werden. Das 105 kD-Protein ist ein Rel-Protein-spezifischer Transkriptionsinhibitor, das 50 kD-Protein ist eine DNA-bindende Untereinheit des NF-kappa-B (NFKB)-Proteinkomplexes.

Der vom NFKB1-Gen kodierte Proteinkomplex NF-kappa-B ist ein pleiotroper Transkriptionsfaktor, der in fast allen Zelltypen vorkommt und der Endpunkt einer Reihe von Signaltransduktionsereignissen ist, die durch eine Vielzahl von Reizen ausgelöst werden, die mit vielen biologischen Prozessen wie Entzündung, Immunität, Differenzierung, Zellwachstum, Tumorentstehung und Apoptose zusammenhängen.

NF-kappa-B ist ein homo- oder heterodimerer Komplex. Er wird gebildet von Proteinen die Rel-ähnliche Domänen enthalten, so von RELA/p65 (s.u. RELA-Gen), RELB, NFKB1/p105, NFKB1/p50, REL und NFKB2/p52. Die Dimere binden an Kappa-B-Stellen in der DNA ihrer Zielgene. Die einzelnen Dimere haben unterschiedliche Präferenzen für verschiedene Kappa-B-Stellen, die sie mit unterschiedlicher Affinität und Spezifität binden können.

Der Transkriptionsfaktor NF-kappa-B (NFKB) wird durch verschiedene intra- und extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, oxidative freie Radikale, ultraviolette Strahlung und bakterielle oder virale Produkte aktiviert. Aktiviertes NF-kappa-B wandert in den Zellkern und stimuliert die Expression von Genen, die an einer Vielzahl von biologischen Funktionen beteiligt sind.

Eine unkontrollierte Aktivierung von NF-kappa-B (NFKB) wurde mit einer Reihe von Entzündungskrankheiten in Verbindung gebracht, während eine anhaltende Hemmung von NFKB zu einer fehlerhafte Entwicklung von Immunzellen oder einem verzögerten Zellwachstum führt. NFKB ist ein entscheidender Regulator der unmittelbaren und frühen Reaktion auf eine Virusinfektion.

Die NFKB1-assoziierten autoinflammatorischen Erkrankungen (NFKB1-AD) umfassen eine Gruppe von drei verschiedenen autosomal dominanten Krankheiten, die auf Mutationen im NFKB1-Gen zurückzuführen sind. Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere Transkriptvarianten, die für verschiedene Isoformen kodieren, von denen mindestens eine proteolytisch verarbeitet wird. Die Mutationen bei NFKB1-AD betreffen die NK-κB-Untereinheiten p50 und p105, was in einigen in einigen Fällen zu einer erhöhten Expression von Interleukin-1β und TNF-alpha und entsprechender klinischer Symptomatik führt (Kaustio M et al. 2019).

Erste Beschreibungen von Patienten mit NFKB1-Genmutationen wurden mit einem Phänotyp der Immunschwäche in Verbindung gebracht bestehend aus wiederkehrenden Infektionen der Atemwege, die chronischen Lungenerkrankung mit Bronchiektasen, Durchfall, Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Splenomegalie, rezidivierende Autoimmunphänomene (hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie), Hypogammaglobulinämie, mangelhafte Produktion von Produktion spezifischer Antikörper und eine verringerte Anzahl von klassenspezifischen und Gedächtnis-B-Zellen (Kaustio M et al. 2019;  Schipp C et al. 2016; Lorenzini T et al. (2020)

Zwei weitere autoinflammatorische Phänotypen, die mit Mutationen im NFKB1-Gen verbunden sind, wurden in zwei Familien beschrieben (Kaustio M et al. 2017).

Der erste autoinflammatorische Phänotyp ist die NFKB1-assoziierte Behçet-ähnliche Krankheit, die die mit der „non-truncating“ Mutation H67R im NFKB1-Gen assoziiert ist. Sie wurde bei sechs Personen in derselben Familie beschrieben, deren klinische Manifestationen denen wie beim Morbus Behçet (Aphthen, Arthritis und Unterleibsschmerzen) (Kaustio M et al. 2017). Bemerkenswert ist, dass die Mutationen in NFKB1 denselben Signalweg wie bei HA20 (Ubiquinopathie - Behcet-artiges familiäres autoinflammatorisches Syndrom). Allerdings ist HA20 assoziiert mit IgG-Hypogammaglobulinämie. Der Behçet-ähnliche Phänotyp scheint keine Überaktivierung des kanonischen Inflammasoms in vitro zu verursachen, so dass eine medikamentöse Suppression von IL-1β und TNF möglicherweise nicht sinnvoll erscheint. (Kaustio M et al. 2017).

Der zweite autoinflammatorische Phänotyp ist NFKB1-assoziierte sterile familiäre autoinflammatorische nekrotisierende Fasziitis (FANF), die durch eine „truncating“ Mutation R157X im NFKB1-Gen verursacht wird. Diese wurde bei zwei Brüdern beschrieben, die unter lokalisierten, rezidivierenden, sterilen, nekrotisierenden Inflammationen nach einem banalen Gewebetrauma (z.B. nach einem kleinen chirurgischen Eingriff) litten, die sich in die Muskelfaszien ausbreitete (klinisches Bild der nekrotisierenden Fasziitis). Die Patienten hatten weder eine andere Organ- oder systemische Beteiligung noch irgendwelche offensichtlichen Manifestationen einer Immunschwäche (Kaustio M et al. 2017). In anderen Kasuistiken wird das Pyoderma gangraenosum als assoziierte Erkrankung genannt (Bergbreiter A et al.2021; Fang R et al. 2021). Die Mutationen im NFKB1-Gen verursacht eine erhöhte Inflammasom-Aktivierung in vitro. Insofern ist zu vermuten, dass Wirkstoffe, die IL-1β oder TNF hemmen, nützlich sein könnten.

1. Bergbreiter A et al.(2021) Recurrent necrotizing cellulitis, multi-organ autoimmune disease and humoral immunodeficiency due to a novel NFKB1 frameshift mutation. Eur J Med Genet64:104144.
2. Fang R et al. (2021) Case report: a novel mutation in associated with pyoderma gangrenosum. Front Genet 12:673453.
3. Finck A et al. (2006) Linkage of autosomal-dominant common variable immunodeficiency to chromosome 4q. Europ J Hum Genet. 14: 867-875
4. Fliegauf M et al. (2015) Haploinsufficiency of the NF-kappaB1 subunit p50 in common variable immunodeficiency. Am J Hum Genet. 97: 389-403.
5. Lorenzini T et al. (2020) Characterization of the clinical and immunologic phenotype and management of 157 individuals with 56 distinct heterozygous NFKB1 mutations. J Allergy Clin Immun 146: 901-911.
6. Nijenhuis T et al. (2001) Common variable immunodeficiency (CVID) in a family: an autosomal dominant mode of inheritance. Neth J Med 59: 134-139.
7. Schipp C et al. (2016) Specific antibody deficiency and autoinflammatory disease extend the clinical and immunological spectrum of heterozygous NFKB1 loss-of-function mutations in humans. Haematologica 101: e392-e396.
8. Tuijnenburg Pet al. (2018) Loss-of-function nuclear factor kappaB subunit 1 (NFKB1) variants are the most common monogenic cause of common variable immunodeficiency in Europeans. J Allergy Clin Immun 142: 1285-1296.