NasopharynxkarzinomC11.9

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) nimmt seinen Ursprung von den Epithelzellen des Nasen-Rachenraumes. Der Tumor wächst expandierend zunächst innerhalb später auch außerhalb des Nasopharynxraumes. Er erreicht dabei die Seitenwand und/oder wächst in Richtung Schädelbasis, Gaumen, Nasenhöhle und Oropharynx. Eine Metastasierung erfolgt typischerweise lymphogen in die zervikalen Lymphknoten. Häufig sind die Vergrößerungen der Halslymphknoten das erste klinische Symptom der Tumorerkrankung.

Nach der WHO-Klassifikation werden 3 Subtypen unterschieden:

• WHO-Typ I (Häufigkeit von 20%) Plattenepithel-Karzinom, typisch bei älteren Erwachsenen,
• WHO-Typ II (Häufigkeit von 30 bis 40%) nicht-keratinisierendes Karzinom
• WHO-Typ III (Häufigkeit von 40 bis 50%) undifferenziertes Karzinom. Hierbei handelt es sich um das sog. Lymphoepitheliale Karzinom (Schmincke-Regaud-Tumor), das wahrscheinlich durch das Epstein-Barr-Virus ausgelöst oder zumindest begünstigt wird.

Prävalenz: 1-9 / 100 000; in Mitteleuropa und Nordamerika liegt die Inzidenz bei < 1/ 100.000 Einwohner. Die Inzidenz in Südostasien liegt bei jährlich 35 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner. Gegen den mit höherer Inzidenz wurden in China und Tunesien gefunden. In Taiwan ist diese Erkrankung die  Haupttodesursache bei Männern.

Für die Entstehung des Nasopharynxkarzinoms werden multifaktorielle Ursachen angenommen. Folgende ätiologischen Faktoren sind bedeutend:

• Genetik: Es wird vermutet, dass verschiedene HLA Haplotypen eine Rolle spielen, z.B. A2, B46 und B17 (Tsao SW et al. 2017).
• Umweltfaktoren wie zum Beispiel gepökelter Fisch (Nitrosamine), Alkohol, Zigarettenrauch, Staub und Formaldehyd, phorbolhaltige Kräutertees (Phorbol ist ein tetrazyklisches Diterpen und chemisch ähnlich zu anderen Toxinen der Wolfsmilchgewächse wie Ingenolmebutat und der Seidelbastgewächse wie Daphnetoxin und Mezerein), Tabakrauch.
• Viren: Ebstein-Barr-Virus, das besonders stark mit dem nicht-verhornenden, undifferenziertem Typ assoziiert ist sowie das Humane-Papilloma-Virus, welches bei dem verhornenden Typ vorkommt. Die Assoziation von NPC und HHV4 ergibt sich aus dem Nachweis von EBV-DNA in dem „lympho-epithelialen Typ“ und dass maligne Epithelzellen virale antigene exprimieren. Ein weiterer Grund für das häufige Vorkommen der Erkrankung in Südostasien scheint das Kauen der Betelnuss zu sein (Jeng J et al. 2001).
• In Nordafrika sind besonders Kinder betroffen. Die Ursache hierfür ist noch nicht klar.

m: w= 4–7:1; Häufigkeit: 45-75 Lebensjahr

Bei der Diagnosestellung eines Nasopharynxkarzinoms wurden folgende Symptome festgestellt: Nackenschwellung (76%), nasale Dysfunktion (73%), aurale Dysfunktion (62%), Kopfschmerz (35%) (Halperin EC et al. 2013).

Vom Primärtumor hergeleitete Symptome sind:

• Trismus
• Schmerzen
• Otitis media
• Nasale Regurgitation durch Lähmung des Gaumensegels,
• Hörverlust und Hirnnerven-Lähmungen.

Größere Tumormassen können zum Verschluss der Nasengänge, zu Blutungen und näselnder Sprache führen. Hingegen ist eine hämatogene Metastasierung relativ selten.

Metastasierung: Die hämatogene Metastasierung ist zum Zeitpunkt der Diagnose eher selten anzutreffen (3-6%), erhöht sich jedoch im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium auf 18-50%. Knochenmetastasen sind häufiger anzutreffen als Leber- und Lungenmetastasen, wobei letztere eine bessere Prognose aufweisen. Selten kommt es zu Hirn- und Hautmetastasen. Je ausgeprägter der Lymphknotenbefall, desto höher ist das Risiko für Fernmetastasierung.

Im Serum können Viruskapsid-Antigen und DNA des Epstein-Barr-Virus (EBV) nachgewiesen werden.

Die Panendoskopie liefert Informationen über die oberflächliche Tumorausbreitung im Nasopharynx und den angrenzenden Schleimhäuten, kann jedoch keine Aussagen über die Tiefeninvasion in das umgebende Gewebe abgeben. Daher ist eine weitere Bildgebung indiziert. Klinische Erfassung der Größe der zervikalen Lymphknoten; Biopsie von Primärtumor und ggfl. von Lymphknoten.

Andere mögliche Metastasierungsorte werden durch neurologische Untersuchung der Hirnnerven erfasst. Weiterhin Computertomographie und/oder Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) des Schädels und Halses.

Strahlentherapie: Das Mittel der Wahl zur Behandlung des Nasopharynxkarzinoms ist die Strahlentherapie (ca. 70 Gy auf mehrerer Sitzungen verteilt). Als Akutnebenwirkungen der Strahlentherapie sind Mukositits, Dermatitis und Spätkomplikationen wie Xerostomie, Fibrosen (z.B. im Bereich der Subkutis, im Kiefergelenk oder im Larynx) und rezidivierende Otitiden sind meist auf die hohe Strahlendosis zurückzuführen, die für eine ausreichende Tumorkontrolle erforderlich ist.

Beim nicht verhornenden und beim undifferenzierten Subtyp des Nasopharynxkarzinoms spricht die Radiotherapie sehr gut an, während dies beim verhornenden Subtyp weniger der Fall ist.

Obwohl das Nasopharynkarzinom zu den Chemotherapie-sensiblen Tumoren gezählt wird, ist die Chemotherapie derzeit lediglich „Standardtherapie“ bei fortgeschrittenem Karzinom (Stadium III, IV). Die Therapie der Wahl ist die konkomitante Chemotherapie, eine zusätzliche adjuvante beziehungsweise neoadjuvante Therapie ist möglich.

Hierbei wird meist Cisplatin mit einer Dosierung von 100mg/m2 verwendet und an den Tagen 1, 22 und 43 während der Bestrahlung verabreicht.

Folgt danach eine adjuvante Chemotherapie wird diese meist mit Cisplatin (100 mg/m2) an Tag 1 und 5-FU (1000 mg/m2/Tag) an Tag 1-4 in 3 Zyklen alle 4 Wochen durchgeführt. Kommt es im Laufe der Therapie zu einer Ototoxizität kann Cisplatin durch Carboplatin ersetzt werden.

Alternativ: immunotherapeutischer Einsatz von PD-1-Inhibitoren (Lam WKJ et al. 2018) ggfl.in Kombination mit der Stahlentherapie (Yeo ELL et al. 2018)

Prognose ist abhängig vom Stadium des Tumors. Bei Patienten mit Stadium I -Tumoren liegen sie zwischen 70 und 80 %; beim Typ III (Schmincke-Regaud-Tumor) sind bei frühzeitiger Erkennung Heilungsraten von > 90 % zu erreichen.

Im klinischen Stadium IV sinkt die Heilungsrate auf 20 bis 40 %.

Durch die hohe Strahlenempfindlichkeit des malignen Gewebes, selbst wenn sich die Krankheit bereits in regionalen Lymphknoten festgesetzt hat, bestehen gute Heilungschancen. Die Prognose fällt allerdings bei verhornendem Nasenrachenkrebs deutlich schlechter aus, da diese Form deutlich geringer strahlensensibel sind. Bei Kindern beeinträchtigt eine Metastasierung in die zervikalen Lymphknoten zum Zeitpunkt der Diagnose die Prognose nicht.

Ursprünglich war der Terminus „Lymphoepitheliom“ von A. Schmincke und später J. Ewing als kombinierte klinische und histomorphologische Tumorentität der lymphoepithelialen Organe definiert worden.

1. Ewing J (1929) Lymphoepithelioma. Am J Pathol 5:99–108 107
2. Halperin EC, Perez CA, editors (2013) . Perez and Brady's principles and practice of radiation oncology. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins
3. Jeng J et al. (2001) Role of areca nut in betel quid-associated chemical carcinogenesis: current awareness and future perspectives. Oral Oncol 37: 477–492.
4. Lam WKJ et al. (2018) Recent advances in the management of nasopharyngealcarcinoma. F1000Res 7:Faculty Rev-1829.
5. Schmincke A (1921) Über Lymphoepitheliale Geschwülste. Beiträge zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Pathologie 68:161–170
6. Titcomb C (2001) High incidence of nasopharyngeal carcinoma in Asia. J Insur Med 33: 235–238.
7. Tsao SW et al. (2017) Epstein-Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 372(1732):20160270.
8. Yeo ELL et al. (2018) Combinatorial strategies of radiotherapy and immunotherapy in nasopharyngeal carcinoma. Chin Clin Oncol 7:15.