MST1

MST1 ist das Akronym für „Macrophage stimulating 1“. Das MSP-Protein das von dem gleichnamigen Gen kodiert wird, ist ein Glykoprotein, das zu einer Familie von Plasminogen-verwandten Wachstumsfaktoren gehört.

MSP wird hauptsächlich von Hepatozyten als biologisch inaktive Einzelkettenvorläuferform (Pro-MSP) synthetisiert und sekretiert und zirkuliert als Plasmaprotein. Pro-MSP weist selbst keine biologische Aktivität auf (Wang et al., 2002). Das Protein wird durch Trypsin-ähnliche Serum-Serin-Proteasen wie HGFA, Gerinnungsfaktor XIIa, Gerinnungsfaktor XIa, Serum-Kallikrein aktiviert und bindet an seine spezifische Rezeptortyrosinkinase RON. Dieser Vorgang führt zur Initiierung mehrerer Signalwege. So der Ras / Mitogen-aktivierter Proteinkinase, der Phosphatidylinositol 3- Kinase, der C-Jun aminoterminale Kinase und dem β-Catenin und Kernfaktor-kappaB (NF-κB) (Wang et al., 2002; Kretschmann et al. 2010). Expressions-MSP-Transkripte sind in der Leber und in geringerem Maße in Nebennieren, Lunge, Niere, Plazenta und Bauchspeicheldrüse nachweisbar (Ganesan et al., 2011).

MSP wurde ursprünglich als Serumprotein identifiziert, das residente Makrophagen aktiviert. (Wang et al., 2002). Seine biologischen Wirkung ist jedoch nicht auf Makrophagen beschränkt. MSP fördert die Proliferation und Migration verschiedener Epithelzellen und der Mikroglia (Kretschmann et al. 2010). MSP erhöht die Ziliarmotilität von Nasenepithelzellen (Sakamoto et al.1997), stimuliert die knochenresorbierende Aktivität von Osteoklasten (Kurihara et al., 1996) und stimuliert die Spermienmotilität (Ohshiro et al. 1996). In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass der MSP / RON-Signalweg bei verschiedenen pathophysiologischen Zuständen wie Entzündung, Wundheilung und Carcinogenese eine Rolle spielt.

Entzündung: Während einer Entzündung übt MSP eine sowohl stimulierende als auch hemmende Doppelfunktion auf Makrophagen aus. Zu den stimulierenden Funktionen gehört die Fähigkeit, die Migration von Makrophagen zu fördern sowie Phagozytose und Produktion von Zytokinen zu induzieren. MSP hemmt die Lipopolysaccharid-induzierte Produktion von Entzündungsmediatoren wie induzierbarer NO-Synthase, Cyclooxygenase-2 und Prostaglandin E2. Diese supprimierenden Effekte werden durch RON-transduzierte Signale vermittelt, die die LPS-induzierte Aktivierung von NF-κB-Pfaden blockieren (Wang et al. 2002; Kretschmann et al. 2010)

Mutationen im MST-1-Gen werden mit entzündlichen Darmerkrankungen, mit der primär sklerosierender Cholangitis, dem extrahepatischen Cholangiokarzinom  und dem Merkel-Zell Karzinom in Verbindung gebracht  (Krawczyk et al., 2013).

Das humane MSP weist eine große Übereinstimmung seiner Aminosäuresequenzen (45%) mit dem humanen Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) auf, daher auch der Name "Hepatozyten-Wachstumsfaktor-ähnliches Protein (HGFL)".

1. Ganesan R et al. (2011) Proteolytic activation of pro-macrophage-stimulating protein by hepsin. Mol Cancer Res 9:1175-1186.
2. Krawczyk M et al. (2013) Macrophage stimulating protein variation enhances the risk of sporadic extrahepatic cholangiocarcinoma. Dig Liver Dis 45:612-615.
3. Kretschmann KL et al. (2010) The macrophage stimulating protein/Ron pathway as a potential therapeutic target to impede multiple mechanisms involved in breast cancer progression. Curr Drug Targets 11:1157-1168.
4. Kurihara N et al. (1996) Macrophage-stimulating protein activates STK receptor tyrosine kinase on osteoclasts and facilitates bone resorption by osteoclast-like cells. Blood 87:3704-3710.
5. Nagahama J et al. (2011) Tyrosine kinase receptor RON and its ligand MSP in Merkel cell carcinoma. Pathol Res Pract 207:463-467.
6. Ohshiro K et al. (1996) Molecular cloning of rat macrophage-stimulating protein and its involvement in the male reproductive system. Biochem Biophys Res Commun 227:273-280.
7. Orikawa H et al. (2012) Activation of macrophage-stimulating protein by human airway trypsin-like protease. FEBS Lett 586:217-221.
8. Wang MH et al. (2002) Macrophage-stimulating protein and RON receptor tyrosine kinase: potential regulators of macrophage inflammatory activities. Scand J Immunol 56:545-553.