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LADA, das Akronym für „Latent Autoimmune Diabetes of the Adult“, steht für eine 1977 erstmals beschriebene hybride Form eines Diabetes (Carlsson S 2019) der sowohl Merkmale des Typ 1- als auch des Typ 2-Diabetes aufweist. Einige Autoren bevorzugen statt LADA den Begriff „Intermediary Diabetes Mellitus“(Ionescu-Tirgoviste C et al. 2018). Beim LADA-Typ des Diabetes mellitus bildet sich im Gegensatz zum Typ 1-Diabetes, der Insulinmangel protrahiert aus. LADA-Diabetiker werden klinisch typischerweise im Erwachsenalter (>25Jahre) auffällig und fallen bei der Einstellung des Diabetes durch häufige Hypoglykämien auf. Die C-Peptid-Werte sind beim LADA zumeist gering erniedrigt und kaum stimulierbar.

M:w=1:1.

Bezogen auf alle Typ-2-Diabetiker rechnet man in Deutschland mit etwa 10 % (5 % bis 15 %) LADA-Patienten unter den diagnostizierten Typ-2-Diabetikern. Insgesamt ist die Prävalenz des LADA-Diabetes nicht genau bekannt. Regionale Häufungen und genetische Unterschiede zwischen den Ethnien, wie sie für Typ-1-Diabetes vorkommen, werden auch für LADA beschrieben. Asiaten weisen im Verhältnis zu genuinen Europäern häufiger Antikörper auf.

Altersabhängige Prävalenz von LADA (UKPDS-25-Studie):

• 25 bis 34 Jahre LADA-Prävalenz: 34 %
• 35 bis 44 Jahre LADA-Prävalenz:14 %
• 45 bis 54 Jahre LADA-Prävalenz:9 %
• 55 bis 64 Jahre LADA-Prävalenz:7 %

Genetik: Die Ätiopathogenese des LADA ist nicht geklärt. Virale Effekte sowie Faktoren wie Übergewicht, körperliche Inaktivität, Alkoholkonsum und Rauchen (Carlsson S 2019) werden angeschuldigt. Im Unterschied zum Typ 1-Diabetes verläuft die Zerstörung der Inselzellen protrahiert. Damit dauert die Diagnosestellung beim LADA meist deutlich länger als beim Typ 1-Diabetes.

Bei LADA-Patienten können 4 unterschiedliche Antikörper teils isoliert, teils kombiniert nachgewiesen werden:

• Zytoplasmatische Antikörper direkt gegen die Inselzellen = Inselzellen-Antikörper (ICA)
• Antikörper gegen das Enzym Glutaminsäure-Decarboxylase (GADA oder GAD65A)
• Antikörper gegen das Enzym Tyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A)
• Antikörper gegen Insulin  = Insulin-Autoantikörper (IAA)
• In einer größeren Studie (n=3.672) mit Typ-2-Diabetes wiesen 6 % ICA, 10 % GADA und 4 % beide Inselantikörper auf. Mit zunehmendem Alter nahm sowohl der Anteil der Patienten mit einzelnen Antikörpern als auch der Anteil von Patienten mit der Kombination von ICA und GAD deutlich ab. Phänotypisch sind ältere LADA-Patienten dem Typ 2-Diabetiker und jüngere LADA-Patienten dem Typ 1-Diabetiker vergleichbar. LADA-Betroffene, die mehrere Autoantikörper aufzeigten, sind meist weiblich und schlanker als Betroffene mit Typ-2-Diabetes (Maddaloni E et al 2019).

HLA-Status: Die Mehrheit der LADA-Patienten weist die selben Risikoallele wie der Typ-1-Diabetiker auf (z. B. HLA-DRB1/ HLA-DQB1 - Carlsson S 2019-). Familienanamnestisch verhält sich der LADA-Diabetiker analog zum Typ-1-Diabetes.

Bei LADA-Patienten wird initial irrtümlicherweise häufig ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert, da der LADA-Diabetiker ähnliche klinische Merkmale wie ein „Autoantikörper-negativer“ Typ 2-Diabetiker aufweist. Die Betroffenen sind jedoch schlanker als der Typ-2-Diabetiker. LADA-Diabetiker zeigen wie Typ 2-Diabetiker Hinweise auf ein metabolisches Syndrom wie Fettstoffwechselstörungen (Hyperlipidämie, erhöhte Triglyceride) und Hypertonie. Erwachsene LADA-Patienten weisen jedoch, jetzt im Unterschied zum Typ 2-Diabetiker zytoplasmatische Inselzellantikörper (ICA) und/ oder Glutamat-Decarboxylase –Antikörper (GADA) auf.

LADA kann nur in der Zusammenschau anamnestischer, klinischer und serologischer (Antikörperbestimmungen) diagnostiziert werden (Ionescu-Tirgoviste C et al. 2018):

• Alter bei Diagnose eines Typ-2-Diabetes > 25 Jahre
• Schlank bzw. niedriger BMI (<25 kg/m²)
• Akute Symptome wie Polyurie, Polydipsie oder Ketonurie bei der Diagnose (selten)
• Anzeichen weiterer Autoimmunreaktionen
• Familienanamnese mit Autoimmunerkrankungen
• Gutes Ansprechen auf Insulin
• Rascher Wirkverlust oraler Antidiabetika
• Niedrige C-Peptid- und Insulinspiegel im Blut

Beweisend für LADA ist der Nachweis von Antikörpern im Serum. Antikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD-AK; Hinweis: GAD-AK werden auch bei anderen autoimmunen Endokrinopathien z. B. Hashimoto-Thyroiditis, Morbus Addison und bei versch. neurologischen Erkrankungen gefunden).

Wichtig: Insulin-Autoantikörper (IAA) sollten nur bei Patienten bestimmt werden, die noch nicht mit Insulin behandelt wurden. Diese Antikörper werden u.a. auch als Immunantwort auf die Insulintherapie gebildet. Die Bestimmung von IA-2 Antikörper ist weniger sensitiv als die Bestimmung von GADA. Der Nachweis von Antikörpern muss nicht mit Krankheitssymptomen einhergehen.

Bei LADA-Patienten finden sich häufig schwerere Neuropathien insbesondere eine „Small fibre neuropathy“ verglichen mit Typ 2-Diabetiker (Alam U et al. 2018).

Die Therapie des LADA erfolgt (wie auch bei den anderen Diabetesformen) individualisiert. Eine ausgewogene Ernährung und orale Antidiabetika können zu Beginn der Erkrankung oft ausreichend für die Einstellung der Blutzuckerwerte und der Blutzucker-Langzeitwerte (HbA1c-Werte) sein.

Im Durchschnitt beginnen 70 Prozent der LADA-Patienten, die jünger sind als 45 Jahre, innerhalb von 6 Jahren nach der Diagnose mit einer Insulintherapie. Nur noch etwa 40% der Patienten > 45 Jahre werden insulinpflichtig. Bei niedrigem GAD-Antikörper-Titer, und bei Fehlen weiterer Insel-Autoantikörper, ist anzunehmen, dass die Betazellmasse des Körpers noch ausreicht, um weiterhin genügend Insulin zu produzieren (Hals IK1 et al.). In diesen Fällen sollte es genügen, den Blutzuckerspiegel engmaschig zu überwachen und – falls notwendig – eine antidiabetische Theapie einzuleiten.

Metformin: Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit von Metformin und anderen Diabetesmedikamenten bei der Behandlung des LADA vor.

Wird bei LADA-Patienten die Insulinausschüttung analysiert (Glukagon-Test), so zeigt sich ein niedriger Ausgangs-Insulinspiegel, der sich auch nach der Stimulation mit Glukagon kaum erhöht. Im Gegensatz dazu liegen bei einem Typ-2-Diabetes zu Beginn der Erkrankung immer hohe Insulinspiegel vor.

1. Alam U et al. (2018)  Latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA) is associated with small fibre neuropathy. Diabet Med doi: 10.1111/dme.13888. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30575096
2. Carlsson S (2019) . Etiology and Pathogenesis of Latent Autoimmune Diabetes in Adults  (LADA) Compared to Type 2 Diabetes. Front Physiol 10:320.
3. Chen Y et al. (2019) New genetic characteristics of latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Ann Transl Med:81. doi: 10.21037/atm.2019.01.01.
4. Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) e. V. Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter. S3-Leitlinie-2015
5. Grill V (2019) The Etiology and Treatment of LADA: An Update. Curr Diabetes Rev 15:171.
6. Hals IK et al. (2019)  Investigating optimal β-cell-preserving treatment in latent autoimmune diabetes in adults: Results from a 21-month randomized trial. Diabetes Obes Metab doi: 10.1111/dom.13797.
7. Hjort R et al. 2019) Interaction between overweight and genotypes of HLA, TCF7L2, and FTO in relation to the risk of Latent Autoimmune Diabetes in Adults and type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab doi: 10.1210/jc.2019-00183.
8. Ionescu-Tirgoviste C et al. (2018) A commentary on classification od diabetes: Latetn autoimmune diabetes in adults (LADA) or intermediary diabetes mellituss (IDM)? Acta Endocrinol (Buchar) 14:520-524.
9. Maddaloni E et al (2019) Long-term risk of cardiovascular disease in individuals with latent autoimmune diabetes in adults (UKPDS 85). Diabetes Obes Metab doi: 10.1111/dom.13788.
10. Pieralice S et al. (2018) Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Review onClinical Implications and Management. Diabetes Metab J 42:451-464.
11. Singh K et al. (2019) Cellular immunological changes in patients with LADA are a mixture of those seen  in patients with type 1 and type 2 diabetes. Clin Exp Immunol doi: 10.1111/cei.13289.
12. Turner I et al. (1997) UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group.The Lancet 350: 1288–1293.
13. Yohena S et al. (2019) Immunological and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in the elderly. Diabetes Metab Res Rev :e3137. doi: 10.1002/dmrr.3137.