Komplementfaktor-H-DefizienzD84.8

Die Komplementfaktor-H-Defizienz (CFHD) hat einen variablen Phänotyp.

Bei einigen Patienten kommt es zu rekurrierenden Infektionen, einschließlich einer erhöhten Anfälligkeit für Meningokokken-Infektionen.

Andere Patienten mit Komplementfaktor-H-Mangel entwickeln eine chronische Nierenerkrankung, die sich in erster Linie als C3-Glomerulopathie manifestiert. Bei den Betroffenen treten meist in den ersten Lebensjahrzehnten unspezifische Befunde wie Hämaturie auf. Die Erkrankung kann sich zu chronischem Nierenversagen fortentwickeln mit der Notwendigkeit der Nierentransplantation.

Da der Komplementfaktor H der Hauptregulator des alternativen Wegs des Komplementsystems ist, führt ein CFH-Mangel zu einer unkontrollierten Aktivierung des alternativen Komplementwegs.

Der renale Phänotyp wird heute als eine Form der C3-Glomerulopathie (C3G) definiert, einer pathologischen Entität, bei der sich C3 innerhalb des Nierenglomerulus im mesangialen oder intramembranösen Raum ablagert. Diese Ablagerungen erfolgen in Abwesenheit von Immunkomplexen oder Immunglobulinen.

Zu den synonym genutzten Begriffen, die zur Beschreibung dieser Erkrankung verwendet werden, gehören:

• Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II (MPGN II)
• Mesangiale Glomerulonephritis
• Dense Deposit Disease (DDD)
• C3-Glomerulonephritis (s. Ault et al. 2000; Riedl et al. 2017, Wong et al. 2018).

Serumspiegel von Faktor H ist aufgrund des genetischen Defekts erniedrigt. Sekundär ist die Komplementkomponente C3 (120700) sowie andere Komponenten des alternativen Weges verringert. Dies ist auf einen Verbrauch dieser Faktoren zurückzuführen.

In mehreren Übersichtsarbeiten (Ito et al., 2017, Riedl et al., 2017, Wong et al. 2018) wurde festgestellt, dass sich die Definition und Klassifizierung von C3G ständig weiterentwickelt. In der Vergangenheit wurde C3G als membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) vom Typ II oder als Dense Deposit Disease (DDD) mit mesangialen oder intramembranösen Ablagerungen von elektronendichtem Material bezeichnet.

Im Gegensatz dazu zeigen die MPGN-Typen I und III, die in der Regel mit Immunkomplexablagerungen einhergehen, eher subendotheliale und subepitheliale elektronendichte Ablagerungen. Es besteht jedoch eine erhebliche Variabilität, die Differenzierung und Unterscheidung zwischen diesen Begriffen ist oft unklar. Welch (2002) erörterte auch die Rolle von Komplement bei Nierenerkrankungen.

Eine Untergruppe von Patienten mit MGPN II, die keine Mutationen im CFH-Gen aufweisen, ist positiv für den Serum-C3-Nephritic-Faktor (C3NeF), einen Autoantikörper, der gegen C3bBb, die Konvertase des alternativen Weges der Komplementkaskade, gerichtet ist. Das Vorhandensein von C3NeF verlängert die Halbwertszeit der C3-Konvertase, was ebenfalls zu einer unangemessenen Aktivierung der Komplementkaskade führt (S. Abrera-Abeleda et al. 2006).

Vogt et al. (1995) berichteten über einen 6-jährigen Jungen, der sich im Alter von 13 Monaten mit einer hypokomplementämischen hypertensiven Nierenerkrankung vorstellte. Die Nierenbiopsie zeigte Veränderungen, die als membranoproliferative Glomerulonephritis diagnostiziert wurde, mit Ablagerungen von Typ-III-Kollagen (120180) und segmentalen Ablagerungen von Komplement-C3 in den Kapillarschleifen. Es wurden verringerte Konzentrationen von Serum-C3 und Faktor B, hingegen normale Konzentrationen von Serum-C4 und Faktor I festgestellt. Faktor H war (radiale Immunodiffusionsanalyse) nicht nachweisbar.

Beide Elternteile wiesen leicht erniedrigte Werte von Faktor H auf. Die Geschwister hatten normale Werte. Ault et al. (1997) berichteten, dass sich das ursprünglich von Vogt et al. (1995) beschriebene Kind im Alter von 7 Jahren einer Nierentransplantation unterzog; die C3-Konzentrationen im Serum blieben danach niedrig, ebenso wie die Faktor-H-Spiegel.

Licht et al. (2006) berichteten über zwei Mädchen, die von blutsverwandten türkischen Eltern geboren wurden und bei denen früh eine membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II auftrat. Nierenbiopsien zeigten eine Verdickung der glomerulären Basalmembran, verursacht durch dichte Ablagerungen in der Lamina densa. Die Immunhistochemie zeigte Ablagerungen von C3. Die Laboranalyse zeigte eine Aktivierung sowohl des alternativen als auch des klassischen Komplementwegs, und sowohl die Patienten als auch ihre asymptomatische Mutter hatten Autoantikörper gegen den nephritischen C3-Faktor (C3Nef). Die genetische Analyse ergab eine homozygote Mutation im CFH-Gen (134370.0014) bei den Patienten; beide Eltern waren heterozygot für die Mutation.

1. Abrera-Abeleda MA et al. (2006) Variations in the complement regulatory genes factor H (CFH) and factor H related 5 (CFHR5) are associated with membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease). J Med Genet 43: 582-589.
2. Ault BH et al. (1997) Human factor H deficiency: mutations in framework cysteine residues and block in H protein secretion and intracellular catabolism. J Biol Chem 272: 25168-25175.
3. Ault BH (2000) Factor H and the pathogenesis of renal diseases. Pediat Nephrol 14: 1045-1053.
4. Ito N et al. (2017) C3 glomerulopathy and current dilemmas. Clin Exp Nephrol 21: 541-551.
5. Licht C et al.(2006) Deletion of lys224 in regulatory domain 4 of factor H reveals a novel pathomechanism for dense deposit disease (MPGN II). Kidney Int 70: 42-50.
6. Riedl M et al. (2017) C3 glomerulopathy. Pediat. Nephrol. 32: 43-57.
7. Vogt BA et al.(1995) Inherited factor H deficiency and collagen type III glomerulopathy. Pediat. Nephrol 9: 11-15.
8. Welch TR (2002) Complement in glomerulonephritis. Nature Genet. 31: 333-334.
9. Wong EKS et al. (20187) Diseases of complement dysregulation--an overview. Semin. Immunopath. 40: 49-64.