C3-GlomerulopathieN05.2

Unter der Bezeichnung „C3-Glomerulopathie“ wird eine neue Gruppe von Nierenkrankheiten zusammengefasst, bei der typischerweise Ablagerungen des Komplementfaktors C3 in den Glomeruli, (im Mesangium und an de glomerulären Basalmembran) ohne wesentliche Beteiligung von Immunglobulinen oder von Komponenten des klassischen Wegs der Komplementaktivierung) gefunden werden (Cook HT 2017). Damit handelt es sich nicht um eine klassische Immunkomplexkrankheit.

Bemerkung: Unter der Diagnose „Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)“ werden häufig C3-Glomerulopathien nachgewiesen.

Es werden nach histologischen und elektronenmikroskopischen Kriterien 2 Untertypen unterschieden

• „Dense Deposit Disease“ (DDD)
• und
• C3-Glomerulonephritis (C3GN): C3 Glomerulopathie ohne die Charakteristika der Dense Deposit Disease

Die exakte Ätiopathogenese ist unbekannt. Angenommen wird eine unterschiedlich ausgelöste Dysregulation des alternativen Aktivierungswegs der Komplementkaskade (Riedl M et al. 2017). Die Folge ist eine C3b Amplifikation in der Zirkulation und/oder entlang der glomerulären Basalmembran (Barbour TD et al. 2016)

Bei der familiären C3-Glomerulopathie wird als genetische Grundlage eine Mutation im CFHR-Gen gefunden. Dieser Gendefekt führt zu einem Mangel an funktionsfähigem Komplementfaktor H(CFH). CFH ist in der Lage eine dysregulative C3-Aktivierung zu antagonisieren (Barbour TD et al. 2016).

Weitere Ursachen für eine dysregulative Komplementkaskade liegt in dem Auftreten von Autoantikörper gegen die C3-Konvertase (C3 nephritic factor) und deren Aktivitätsverlust (Riedl M et al. 2017). In einigen Fällen waren Antikörper (C4 nephritic factors) gegen C4b2a nachweisbar (Zhang Y et al. 2017). In einigen Fällen wurden Infekte (postinfektiöse GN) als potenzielle Auslöser einer C3-Glomerulopathie identifiziert (Pirozzi N et al. 2018).

Etwa 1% aller Nierenbiopsien können dieser Diagnose zugeordnet werden (Cook HT 2017).

Nephrotisches Syndrom (30%), Mikrohämaturie (87%), Hypertonie (30%), Hypokomplementämie (44.6%), monoklonale Gammopathie (28.9%), häufig progrediente Niereninsuffizienz (Ravindran A et al. 2018)

Histologisch finden sich mesangial proliferative, membranoproliferative, and endokapilläre proliferative Veränderungen der Glomerula.

Bei der DIF (Direkte Immunfluoreszenz) können Ablagerungen des Komplementfaktors C3c bei weitgehender Abwesenheit von Immunglobulinen nachgewiesen werden (Ito N et al. 2017). Die Ablagerungen kommen wahrscheinlich durch eine unterschiedlich ausgelöste Dysregulation des alternativen Aktivierungswegs der Komplementkaskade zustande.

Elektronenmikroskopisch sind in einigen Fällen elektronendichte Ablagerungen an den Basalmembranen der Glomerula (dense deposits).

Hypokomplementämie bei 80% der Patienten mit DDD und bis zu 50% bei Patienten mit C3GN.

Nierenbiopsien sind erforderlich um eine histologische, immunhistologische und elektronenmikroskopische Zuordnung zu ermöglichen. Der Nachweis von C3-Ablagerungen in den Glomerula ohne wesentliche Beteiligung von Immunglobulinen führt zur Einordnung der Nierenkrankheit als C3-Glomerulopathie (Pickering MC et al. 2013).

Serologischer Nachweis von C3Nef (nephritic factor) bei fast allen Patienten mit DDD sowie bei <50% der Patienten mit C3GN. Nachweis von Anti-CFH-Antikörper bei Pat. mit niedrigen C3-Spiegeln und Fehlen von C3Nef.

Eine Proteinurie deutet auf eine glomeruläre Schädigung der Nieren.

Therapien mit Cyclophosphamid, Rituximab, Mycophenolat-mofetil meist in Kombination mit Kortikosteroiden, zeigten unterschiedliche Ansprechraten (Ravindran A et al. 2018).

Plasmapherese: therapeutischen Effekte waren unterschiedlich.

Alternative Eculizumab:  Eculizumab (ein gegen C3 gerichteter Antikörper) ist in der Lage, in Einzelfällen die Symptome (wie Proteinurie und Anstieg der Nierenwerte) zu bessern. Größere randomisierte Fallstudien fehlen bisher (Le Quintrec M et al.2018).

Alternative Nierentransplantation: Hierdurch kann die Niereninsuffizienz gebessert werden. Trotzdem ist das Risiko eines Wiederauftretens einer C3-Glomerulopathie  gegeben(Wong L et al. 2016).

Alternative Multimodale Therapieansätze: Bei Patienten mit Autoantikörper gegen die C3-Konvertase (C3Nef) konnten durch eine multimodale Therapie mit Plasmainfusionen, Kortikosteroiden und Mycophenolatmofetil befriedigende therapeutische Effekte erzielt werden (Avasare RS et al. 2018).

Experimentell: Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation. Noch offen ist die Bewertung von Therapieansätzen mit kombinierten Leber-Nieren-Transplantation bei Patienten mit einer C3-Glomerulopathie und Faktor-H-Defizienz.

Die C3-Glomerulopathie ist progredient und führt im Spätstadium zur Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit.

Das gemeinsame Auftreten einer C3-Nephropathie mit Zystischer Fibrose ist beschrieben Santoro D et al. (2018).

1. Avasare RS et al. (2018) Mycophenolate Mofetil in Combination with Steroids for Treatment of C3 Glomerulopathy: A Case Series.Clin J Am Soc Nephrol 13:406-413.
2. Barbour TD et al. (2016) Update on C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 31:717-725.
3. Cook HT (2017) C3 glomerulopathy. F1000Res 6:248.
4. Ito N et al. (2017) C3 glomerulopathy and current dilemmas. Clin Exp Nephrol 21:541-551.
5. Le Quintrec M et al.(2018) Patterns of Clinical Response to Eculizumab in Patients With C3 Glomerulopathy. Am J Kidney Dis 72:84-92.
6. Ravindran A et al. (2018) C3 Glomerulopathy: Ten Years' Experience at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 93:991-1008.
7. Riedl M et al. (2017) C3 Glomerulopathy. Pediatr Nephrol 32:43-57.
8. Pickering MC et al. (2013) C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int 84:1079-1089.
9. Pirozzi N et al. (2018) Dominant C3 glomerulopathy: new roles for an old actor in renal pathology. J Nephrol 31:503-510.
10. Santoro D et al. (2018) C3 glomerulopathy in cystic fibrosis: a case report. BMC Nephrol 19:73.
11. Wong L et al. (2016) Kidney transplant outcomes in familial C3 glomerulopathy. Clin Kidney J 9:403-407.
12. Zhang Y et al. (2017) C4 Nephritic Factors in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis 70:834-843.
13. Zipfel PF et al. (2015) The role of complement in C3 glomerulopathy. Mol Immunol 67:21-30.