ISRE

ISRE ist das Akronym für IFN-stimulated response elements. Das ISRE-Element dient als Bindungsstelle für eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die als IFN regulatorischen Faktoren (IRFs) bezeichnet werden (Heim MH 1999).

Typ-I- und Typ-II-Interferone induzieren die Expression von IFN-stimulierten Genen (ISG) durch Januskinase (JAK)-abhängige Phosphorylierung von Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)  STAT1 und STAT2.  Die evolutionär hoch-konservierten Interferon-stimulierten Gene (Levraud JP et al. 2019) sind die Effektoren der Interferon (IFN) Aktionen und spielen eine wichtige Rolle in der angeborenen Immunabwehr gegen mikrobielle Infektionen (Green R et al. 2018).

STAT1-Homodimere, bekannt als Gamma-aktivierter Faktor (GAF), aktivieren die Transkription als Reaktion auf alle Arten von Interferone durch direkte Bindung GEne, die die eine IFN-II-Aktivierungsstelle-enthalten.

Die Assoziation des Interferon-Regulationsfaktors 9 (IRF-9) mit STAT1-STAT2-Heterodimeren (bekannt als Interferon-stimulierter Genfaktor 3  - ISGF3) oder mit STAT2-Homodimeren (STAT2/IRF9) als Reaktion auf IFN-I lenkt diese Komplexe auf eine bestimmte Gruppe von Zielgenen, die das Interferon-stimulierte Response-Element (ISRE) enthalten und an die sie binden können (Michalska A et al. 2018).

Studien mit Knockout-Mäusen zeigten dass IRF-4 eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Aktivierung und Homöostase von Immunantworten spielt und für die Reifung von B-Zellen entscheidend ist. IRF-8\ICSBP ist essentiell für die myeloische Zell Differenzierung zu reifen Makrophagen.

Bisher wurden neun zelluläre IFN regulatorischen Faktoren identifiziert. Einige der IRFs, wie IRF-1, IRF-2, IRF-3 und IRF-7, binden direkt an ISRE Elemente, während andere, wie IRF-4 und IRF-8 nur indirekt binden. So kann IRF8/ICSBP entweder mit IRF-1 oder IRF-2 assoziieren und Heterokomplexe bilden, die dann an die DNA binden. Diese Protein-Protein-Wechselwirkungen werden durch eine konservierte Domäne vermittelt. Diese Domäne wird als IRF-Assoziationsdomäne Domäne (IAD) bezeichnet. Dieses IAD-Motiv kann bei allen sieben IRFs mit Ausnahme von IRF-1 und IRF-2 nachgewiesen werden.

1. Green R et al. (2018) Interferon-stimulated genes: new platforms and computational approaches. Mamm Genome 29:593-602
2. Heim MH (1999) The Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus. J Recept Signal Transduct Res 19: 75-120. 
3. Levraud JP et al. (2019) IFN-Stimulated Genes in Zebrafish and Humans Define an Ancient Arsenal of Antiviral Immunity. J Immunol 203:3361-3373.
4. Manry J et al. (2011) Evolutionary genetic dissection of human interferons. J Exp Med 208:2747–2759. 
5. Michalska A et al. (2018) A Positive Feedback Amplifier Circuit That Regulates Interferon (IFN)-Stimulated Gene Expression and Controls Type I and Type II IFN Responses. Front Immunol 9:1135. 
6. Sheikh SZ et al. (2011) Characterization of an interferon-stimulated response element (ISRE) in the Il23a promoter. J Biol Chem. 286:1174-1180.