Immundefizienz X-chromosomale mit Magnesiumdefekt, Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion und Neoplasie D81.8

Die Immundefizienz X-chromosomale mit Magnesiumdefekt, Epstein-Barr-Virus-Infektion und Neoplasie, auch unter dem Akronym XMEN bekannt, ist ein rezessiver X-chromosomaler Immundefekt, eine Multisystemerkrankung, mit angeborener Störung der Glykosylierung, der durch CD4 (186940)-Lymphopenie, schwere chronische Virusinfektionen und eine gestörte T-Lymphozyten-Aktivierung gekennzeichnet ist. Hervorgerufen wird das Krankheitsbild durch Funktionsverlustmutationen im Gen des Magnesiumtransporter 1 (MAGT1-Gen)  verursacht wird. Betroffene haben eine chronische Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und sind anfällig für die Entwicklung von EBV-assoziierten lymphoproliferativen B-Zell-Störungen.

MAGT1 funktioniert als nicht-katalytische Untereinheit des Oligosaccharyltransferase-Komplexes und erleichtert die Asparagin-(N)-verknüpfte Glykosylierung spezifischer Substrate. Dies führt bei XMEN zu einer angeborenen Glykosylierungsstörung und zu einer kombinierten Immunschwäche mit EBV-Anfälligkeit.

Der klinische Phänotyp wird unterschiedlich exprimiert. Die gestörte Glykosylierung wichtiger MAGT1-abhängiger Glykoproteine sowie Mg2+-Anomalien erklären einige der klinischen Immunstörungen.

Matsuda-Lennikov M et al. (2019) konnten zeigen, dass die EBV-Anfälligkeit bei XMEN mit einer fehlerhaften Expression des antiviralen Proteins der natürlichen Killergruppe 2, Mitglied D (NKG2D), und einem abnormalen Mg2+-Transport verbunden ist. Die schlechte Glykosylierung von NKG2D führt zu Funktionseinbußen. Matsuda-Lennikov M et al. (2019) stellten fest, dass die MAGT1-abhängige Glykosylierung empfindlich auf den Mg2+-Gehalt reagiert und dass ein vermindertes Mg2+ die Funktion der Immunzellen durch den Verlust spezifischer Glykoproteine beeinträchtigt. Der Rezeptor ist bei dieser Erkrankung auf CD8+ T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) vermindert. Er ist der beste Biomarker für die Krankheit. EBV-assoziierte Lymphome sind bei dieser Immunstörung die Hauptursache für die schwere Morbidität.

Die Behandlungsmöglichkeiten zur Behebung der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen sind nach wie vor begrenzt. Eine Mg2+-Supplementierung wird kontrovers diskutiert. 

Störungen der Magnesiumhomöostase, die häufig mit einer veränderten Expression und/oder Funktion von Magnesiumkanälen verbunden sind, wurden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht. Die Identifizierung genetischer Veränderungen und ihrer funktionellen Folgen bei Patienten mit Immundefizienz hat gezeigt, dass Magnesium und MAGT1 molekulare Schlüsselfaktoren für T-Zell-vermittelte Immunreaktionen sind (Trapani Vet al. 2015)

Li et al. (2011) untersuchten zwei Brüder im Alter von 7 und 3 Jahren mit wiederkehrenden Infektionen, einschließlich chronischer Epstein-Barr-Virus-Infektionen, und niedrigen CD4-T-Zellzahlen. Beide Patienten hatten ein umgekehrtes CD4:CD8-Verhältnis  und weniger CD31 (PECAM1; 173445)-positive Zellen in der naiven CD4-positiven T-Zellpopulation, was auf eine verminderte Thymusproduktion hindeutet. Beide Patienten wiesen jedoch ausgeprägte Defekte bei T-Zell-Rezeptor (TCR; siehe 186880)-vermittelten Aktivierungsereignissen und beeinträchtigte frühe TCR-Signalisierungsereignisse wie NF-kappa-B (siehe 164011) und NFAT (siehe 600490) Kerntranslokation auf. Die Patienten zeigten keine Defekte bei der Stimulation von B-Zellen durch B-Zell-Rezeptoren oder Toll-like-Rezeptoren (siehe 603030). Li et al. (2011) identifizierten einen weiteren Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp, der 5 Jahre zuvor im Alter von 45 Jahren an einem chronischen Epstein-Barr-Virus-assoziierten Lymphom gestorben war. Auch dieser wies einen ähnlichen T-Zell-Defekt bei der NF-kappa-B- und NFAT-Kerntranslokation als Reaktion auf TCR-Stimulation auf, jedoch nicht als Reaktion auf nachgeschaltete T-Zellaktivierungsinduktoren.

Li et al. (2014) berichteten über 4 weitere nicht verwandte Patienten im Alter von 4 bis 23 Jahren mit XMEN. Alle Patienten hatten eine chronische EBV-Infektion mit persistierendem EBV, das im Blut nachweisbar war. Weitere Merkmale waren Splenomegalie und variabel wiederkehrende Infektionen, hauptsächlich der Atemwege. Drei Patienten entwickelten EBV-assoziierte lymphoproliferative B-Zell-Störungen, darunter der 23-jährige Patient, der nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation verstarb. Ein Patient hatte eine autoimmune Zytopenie.

1. Blommaert E et al. (2019) Mutations in MAGT1 lead to a glycosylation disorder with a variable phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 116: 9865-9870.
2. Li FY et al. (2011) Second messenger role for Mg(2+) revealed by human T-cell immunodeficiency. Nature 475: 471-476.
3. Li FY et al. (2014) XMEN disease: a new primary immunodeficiency affecting Mg(2+) regulation of immunity against Epstein-Barr virus. Blood 123: 2148-2152.
4. Matsuda-Lennikov M et al. (2019) Magnesium transporter 1 (MAGT1) deficiency causes selective defects in N-linked glycosylation and expression of immune-response genes. J Biol Chem 294:13638-13656. 
5. Ravell JC et al. (2020) An Update on XMEN Disease. J Clin Immunol 40: 671-681.
6. Trapani Vet al. (2015) The role of MAGT1 in genetic syndromes. Magnes Res 28: 46-55.