HER2

HER2 ist das Akronym für „human epidermal growth factor receptor 2“  und bezeichnet eine Rezeptortyrosin-Protein-Kinase, die zur Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGF-Rezeptoren) zugehörig ist. HER2 wird auch als HER/neu oder als ErbB-2 bezeichnet. HER2 stimuliert die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg und hemmt gleichzeitig die Apoptose über den mTOR-Signalweg.

Allg: Die Familie der EGF-Rezeptoren umfasst vier Mitglieder:

• EGF-R (ErbB-1)
• HER2/neu (ErbB-2)
• HER3 (ErbB-3) und
• HER4(ErbB-4).

Das für das HER2-Rezeptorprotein kodierende gleichnamige Gen ist ein Onkogen, dessen Amplifikation oder Überexpression eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten bestimmter aggressiver Karzinome insbes. des Brustkrebs spielt. In den letzten Jahren hat sich das Rezeptorprotein HER2 zu einem wichtigen Biomarker  und  zu einem bedeutenden Therapieziel (z.B. für etwa 30% der Brustkrebspatientinnen) entwickelt.

HER2-Rezeptoren sind transmembranärer Rezeptorproteine die Wachstumssignale empfangen und diese über ihre zytoplasmatische Domäne, die als Tyrosin-spezifische Proteinkinase fungiert, an verschiedene Signaltransduktionsketten weiterleitet. Von den Wachstumsfaktoren, die die HER2-Rezeptoren aktivieren, sind der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der transformierende Wachstumsfaktor alpha (TGF-alpha) die wichtigsten Liganden. Daneben gibt es eine Reihe weiterer Wachstumsfaktoren, die ein oder mehrere Mitglieder der ErbB-Rezeptorfamilie aktivieren können.

Eine Überexpression von EGF-Rezeptoren, so auch für HER2, weist auf eine Transformation einer gesunden Zelle zur Tumorzelle hin (Hossam M et al. 2016). So ist bei zahlreichen malignen Tumoren die Anzahl der EGF-Rezeptoren deutlich erhöht (bis zu 2 Millionen Rezeptoren pro Zelle). Diese Überexpression ist mit einer schlechteren Prognose, geringeren Überlebensraten und vermehrter Metastasierung assoziiert. Dies bezieht sich v.a. auf Bronchial-, Mamma-, Prostata-, Kolon- und Ovarialkarzinome. Bei metastasierten, kolorektalen Karzinomen beträgt die EGFR-Überexpression über 80%. EGFR-exprimierende Karzinome sind resistenter gegenüber Chemotherapien.

Wirkung: Im Einzelnen dimerisieren jeweils zwei transmembranäre EGF-Rezeptoren (z.B. ErbB-3 und HER2/neu) nachdem einer der Rezeptoren einen Wachstumsfaktor aus der EGF-Familie gebunden hat. Die isolierte Bindung an einen Rezeptor löst noch keine Wachstumsimpulse aus. Erst die Dimerisierung mit einem zweiten Rezeptor führt an der zytoplasmatischen Rezeptor-Domäne zur aktivierenden Eigenphosphorylierung und damit zur Aktivierung des RAS-MAP-Kinase-Weges. Die Dimerisierung kann zwischen zwei gleichen oder aber auch zwischen zwei unterschiedlichen ErbB-Rezeptoren erfolgen. Somit entstehen Homo- bzw. Heterodimere. Über die Signaltransduktionskette, bei der verschiedene Phosphorylierungsreaktionen eine Rolle spielen wird Zellproliferation induziert und Apoptose gehemmt. HER2/neu gilt als bevorzugter Dimerisierungspartner für die anderen ErbB-Rezeptoren. Diese Rolle gewinnt durch eine Überexpression des Rezeptors in Tumorzellen an Bedeutung. Zudem sind Heterodimere mit HER2/neu besonders stabil und können intrazelluläre Signaltransduktionsprozesse prolongiert aktivieren.

Nachweismethoden von HER2- DNA und –Rezeptorprotein aus Biopsiematerial:  

• FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (Nachweis von HER2-DNA im Zellkern mittels Fluoreszenztechnik)
• CISH (Chromogene-in-situ-Hybridisierung; Nachweis von HER2-DNA im Zellkern; bei der CISH wird eine mit Digoxigenin markierte Gensonde verwendet; die Färbung kann unter einem Lichtmikroskop ausgewertet werden).
• Serumtest: Nachweis des HER2-Rezeptorproteins (SHED-Antigen).

HER2 ist u.a. das Ziel des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab. Trastuzumab ist ein monoklonaler Anti-HER2/neu-Antikörper, der molekularbiologisch humanisiert wurde, d.h. das ursprünglich von der Maus stammende Immunglobulin ist so verändert worden, dass die Aminosäuren-Sequenz bis auf die Antigen-bindende Domäne mit menschlichem IgG übereinstimmt. Trastuzumab verhindert die Dimerisierung mit HER2/neu.

1. Burstein HJ(2005)  The New England Journal of Medicine  353: 1652–1564.
2. Coussens L et al. (1085) Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science 230: 1132–1139.   
3. Mates M et al. (2015)  Systemic targeted therapy for her2-positive early female breast cancer: a systematic review of the evidence for the 2014 Cancer Care Ontario systemic therapy guideline". Current Oncology  22 (Suppl 1): 114-122.
4. Roy Vet al. (2009) Beyond trastuzumab: small molecule tyrosine kinase inhibitors in HER-2-positive breast cancer. The Oncologist 14: 1061–1069
5. Rusnak Dwet al. (2001) The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Research 61: 7196–7203
6. Santin AD et al. (2008) Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu". International Journal of Gynaecology and Obstetrics  102: 128–131.