GNAQ-Protein

GNAQ ist das Akronym für “Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha”. Es handelt sich beim Menschen um ein Protein das von dem gleichnamigen GNAQ-Gen kodiert wird. Zusammen mit GNA11 (seinem Paralog), funktioniert das Protein als eine Gq alpha subunit.

Das Gq-Protein (Gαq, oder Gq/11) ist eine heterotrimere G-Protein-Untereinheit, die die Phospholipase C (PLC) aktiviert. Die Phospholipase C  wiederum hydrolysiert Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inositoltrisphosphat (IP3) Signalübertragungsweg. DAG wirkt als Second Messenger, der die Proteinkinase C (PKC) aktiviert. IP3 ist für die Phosphorylierung verschiedener Proteine wichtig.

Gq-Proteine sind eine Klasse von G-Proteinen, die die Phospholipase C (PLC) aktivieren und an einer Vielzahl von zellulären Signalwegen beteiligt sind. Das Gq-Protein wirkt durch Aktivierung von Phospholipase C (PLC). PLC spaltet dann ein Phospholipid ab. Dabei wird Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (PIP2) in Diacylglycerin (DAG) und Inositol 1,4,5-Trisphosphat (IP3) gespalten. Diacylglycerin bleibt an der Membran gebunden und IP3 wird als lösliche Struktur in das Cytosol freigesetzt. IP3 diffundiert dann durch das Zytosol und bindet an IP3-Rezeptoren, insbesondere an Kalziumkanäle im endoplasmatischen Retikulum (ER). Diese Kanäle sind spezifisch für Kalzium und lassen nur den Durchgang von Kalzium zu. Dadurch steigt die zytosolische Kalziumkonzentration an, was eine Kaskade von intrazellulären Veränderungen und Aktivitäten auslöst.

Die Untereinheiten G-Protein alpha und beta-gamma sind in der Lage, verschiedene zelluläre Effektoren zu regulieren. Die Aktivierung wird durch eine GTPase beendet, die ein Teil der G-alpha-Untereinheit ist. Guanin-Nukleotid-bindende Proteine (G-Proteine) sind als Modulatoren oder Transducer an verschiedenen Transmembransignalisierungssystemen beteiligt. Sie regulieren die Selektion und das Überleben von B-Zellen und werden benötigt, um B-Zell-abhängige Autoimmunität zu verhindern. G-Proteine regulieren die Chemotaxis von BM-abgeleiteten Neutrophilen und dendritischen Zellen (in vitro) (By similarity).

Zu den verwandten Signalwegen gehören Aldosteron-Synthese und -Sekretion und ADP-Signalisierung durch P2Y-Purinozeptor 1. Gene Ontology (GO)-Annotationen, die mit diesem Gen in Verbindung stehen

Sturge-Weber-(Krabbe)-Syndrom: Zu den Krankheiten, die mit GNAQ assoziiert sind, gehören das Sturge-Weber-Syndrom. Die somatischen Substitutionen in GNAQ, die p.Gln209Leu und p.Arg183Gln kodieren, werden auch bei Patienten mit Aderhautmelanom gefunden (Shirley MD et al. 2013). Für das häufigere p.Gln209Leu wurde gezeigt, dass es den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg überaktiviert (Van Raamsdonk CD et al. 2009). Die Mutaionen führen jedoch zu uterschiedlichen Aktivitäten auf nachgeschaltete Signalwege.

Nicht-syndromale Portweinflecken: Die nicht-syndromalen Portweinflecken stellen möglicherweise einen späten Ursprung der somatischen GNAQ-Mutation in vaskulären Endothelzellen dar, während die Mutation beim Sturge-Weber-Syndrom möglicherweise früher in der Entwicklung in Vorläuferzellen auftritt, die Vorläufer einer größeren Vielfalt von Zelltypen und Geweben sind, was zum syndromalen Phänotyp führt (Shirley MD et al. 2013 ).

Sonstige: Aktivierende somatische GNAQ-Mutationen wurden in blauen Nävi und den ausgedehnteren Nävi von Ota identifiziert (Van Raamsdonk CD et al. 2009). Wenn diese melanozytären Nävi mit Portweinflecken kolokalisiert sind, wird die Störung als Phakomatosis pigmentovascularis bezeichnet, die gelegentlich in Verbindung mit dem Sturge-Weber-Syndrom gefunden wird (Al Robaee A et al. (2004).  

Experimentell: Mutationen in GNAQ wurden auch in einem chemischen Mutagenese-Screen für einen Phänotyp der dunklen Haut bei Labormäusen identifiziert. Zwei der Allele der dunklen Haut wurden an Positionen identifiziert, die der menschlichen Gαq p.Val179Met und p.Phe335Leu entsprechen. Diese keimbahnbedingten Aminosäuresubstitutionen bewirken eine Erhöhung der Anzahl von Neuralleistenzellen, die sich zu Melanoblasten differenzieren. Die abnorme frühe Melanozytenentwicklung, die aus diesen Mutationen in den Neuralleistenzellen resultiert, wird durch Endothelin, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, vermittelt (Van Raamsdonk CD et al. 2004). Da Endothelin auch eine wichtige Rolle in der Vaskulogenese spielt, kann eine Dysregulation dieses G-Protein-gekoppelten Rezeptors als Folge der Gαq p.Arg183Gln-Mutation bei Personen mit dem Sturge-Weber-Syndrom und solchen mit nicht-syndromalen Feuermalen auch zu vaskulären Fehlbildungen führen.

Aderhautmelanom: Eine somatische aktivierende Mutation kann ein onkogenes Potenzial haben. Dies erklärt, dass somatische Mutationen von GNAQ in Melanozyten mit Aderhautmelanomen assoziiert sind  (Shirley MD et al. 2013 ). Die häufigste Mutation, die Gαq p.Gln209Leu verursacht, ist eine aktivierende Mutation, die zu einer verstärkten Downstream-Signalisierung über den MAPK-Signalweg führt. Die Aktivierung dieses Signalwegs erhöht die Zellproliferation und hemmt die Apoptose (Van Raamsdonk CD et al. 2009).

Einige wenige Aderhautmelanome weisen eine somatische Mutation in GNAQ p.Arg183Gln auf, obwohl die funktionelle Konsequenz dieser Substitution nicht bekannt ist (Shirley MD et al. 2013 ). Die Pathogenese des Aderhautmelanoms unterscheidet sich wahrscheinlich stark von der Pathogenese der nicht-syndromalen Feuermale und des Sturge-Weber-Syndroms. Melanome weisen häufig mehrere somatische Mutationen auf (Hodis E et al. 2012).

Verwendung von Amplikon-Sequenzierung und SNaPshot-Assays zum Nachweis eiens Polymorphismus

1. Al Robaee A et al. (2004) Phakomatosis pigmentovascularis type IIb associated with Sturge-Weber syndrome. Pediatr Dermatol 21:642–645.
2.  Comi AM (2007) Update on Sturge-Weber syndrome: diagnosis, treatment, quantitative measures, and controversies. Lymphat Res Bio 5:257–264.
3. Ch’ng S et al. (2008) Facial port-wine stains — clinical stratification and risks of neuro-ocular involvement. J Plast Reconstr Aesthet Surg 61:889–893.
4. Greene AK et al. (2009) Sturge-Weber syndrome: soft-tissue and skeletal overgrowth. J Craniofac Surg 20 (Suppl 1):617–621.
5. Hodis E et al. (2012) A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 150:251–263.
6. Piram M et al. (2012) Sturge-Weber syndrome in patients with facial port-wine stain. Pediatr Dermatol 29:32–37.
7. Shirley MD et al. (2013 ) Sturge–Weber Syndrome and Port-Wine Stains Caused by Somatic Mutation in GNAQ. N Engl J Med 368: 1971–1979.
8. Van Raamsdonk CD et al. (2009) Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457:599–602.
9. Van Raamsdonk CD et al. (2004) Effects of G-protein mutations on skin color. Nat Genet 36:961–968.