FGFR3-Gen

Das FGFR3-Gen (FGFR ist das Akronym für Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) gehört zu der FGFR-Genfamilie, die die 4 Mitglieder FGFR1–4 umfasst, die eine hohe Sequenzhomologie von 55–72 % aufweisen. FGFR3, auch als CD333 bezeichnet, ist auf Chromosom 4, Position p16.3 lokalisiert. Es wird in Geweben wie Knorpel, Gehirn, Darm und Nieren exprimiert (Wang Y et al. 2013).

Alternatives Spleißen der FGFR1–3-Transkripte führt zur Bildung multipler Isoformen, mit zum Teil stark unterschiedlicher Ligandenbindespezifität. Die natürlichen Liganden der FGFR sind die FGF. Insgesamt umfasst die FGF-Familie 22 bekannte Familienmitglieder (FGF1–14 und FGF16–23).

Das FGFR3-Gen kodiert für unterschiedliche Formen von FGFR3-Proteinen. Die verschiedenen Rezptorproteine werden in unterschiedlichen Geweben exprimiert. Sie sind Mitglieder der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Familie. Deren Aminosäuresequenz ist evolutionär hoch konserviert.

Die Mitglieder der FGFR-Familie unterscheiden sich voneinander durch ihre Ligandenaffinitäten und ihre Gewebeverteilung. Gain-of-function-Mutationen in FGFR3 hemmen die Proliferation von Chondrozyten und liegen der Achondroplasie und Hypochondroplasie zugrunde.

Funktion: Das FGF-Rezeptorprotein besteht aus einer extrazellulären Region, die sich aus drei Immunglobulin-ähnlichen Domänen zusammensetzt, einem einzelnen hydrophoben membranüberspannenden Segment und einer zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomäne. Der extrazelluläre Teil des Proteins interagiert mit Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und setzt eine Kaskade von Downstream-Signalen in Gang, die letztlich die Zellproliferation und -differenzierung beeinflussen. Das FGFR- Protein bindet sowohl an den sauren als auch den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor und spielt eine Rolle bei der Knochenentwicklung und -erhaltung. So reguliert das FGFR3-Protein beim Knochenwachstum den Verknöcherungsvorgang.

Mutationen. Gain-of-function-Mutationen in dem kodierenden Gen können dysfunktionale Proteine entwickeln, "die das Knorpelwachstum und die Knorpelentwicklung behindern und die Proliferation und Kalzifizierung der Chondrozyten beeinträchtigen". Mutaionen können zur Kraniosynostose und zu verschiedenen Arten von Skelettdysplasien (Osteochondrodysplasie) führen.

Bei der Achondroplasie weist das FGFR3-Gen eine Missense-Mutation an Nukleotid 1138 auf, die entweder aus einem G>A oder G>C resultiert (Foldynova-Trantirkova S et al. 2013). Diese Punktmutation im FGFR3-Gen bewirkt, dass sich Wasserstoffbrücken zwischen zwei Arginin-Seitenketten bilden, was zu einer ligandenunabhängigen Stabilisierung von FGFR3-Dimeren führt. Eine Überaktivität von FGFR3 hemmt die Proliferation von Chondrozyten und schränkt die Länge des langen Knochens ein.

FGFR3-Mutationen werden auch mit Spermatozytentumoren in Verbindung gebracht, die häufiger bei älteren Männern auftreten (Kelleher FC et al. 2013).

Defekte im FGFR3-Gen wurden mit mehreren Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter der Kraniosynostose sowie bei epidermalen Naevi sowie bei seborrhoischen Keratosen (Hafner C et al. (2007).

Harnblasenkarzinom: Mutationen von FGFR3, FGFR3-TACC3 und FGFR3-BAIAP2L1 Fusionsproteinen sind häufig mit Blasenkarzinom assoziiert, wobei einige FGFR3-Mutationen auch mit einer besseren Prognose verbunden sind. Daher stellt FGFR3 ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Blasenkarzinom dar (di Martino E et al. 2016). Beim Blasenkarzinom treten posttranslationale Modifikationen von FGFR3 auf, die physiologisch nicht vorkommen und durch immuntherapeutische Antikörper attackiert werden können.

Glioblastom: FGFR3-TACC3-Fusionen wurden als primärer mitogener Treiber in einer Untergruppe von Glioblastomen (ca. 4 %) und anderen Gliomen identifiziert und können mit einem leicht verbesserten Gesamtüberleben assoziiert sein (Mata, Douglas A et al. 2020). Die FGFR3-TACC3-Fusion stellt ein mögliches therapeutisches Ziel beim Glioblastom dar.

Achondroplasie: Achondroplasie ist eine dominante genetische Störung, die durch Mutationen in FGFR3 verursacht wird, die das resultierende Protein überaktiv machen. Personen mit dieser Mutation haben einen Kopfumfang, der größer als normal ist, und sind deutlich kleiner in der Körpergröße. Nur eine einzige Kopie des mutierten FGFR3-Gens führt zu Achondroplasie. Sie wird im Allgemeinen durch spontane Mutationen in Keimzellen verursacht; in etwa 80 Prozent der Fälle sind Eltern mit Kindern, die diese Störung haben, normal groß.

Thanatophorische Dysplasie: Thanatophorische Dysplasie ist eine genetische Störung, die durch Gain-of-Function-Mutationen in FGFR3 verursacht wird und oft in der perinatalen Periode tödlich verläuft. Es gibt zwei Typen. TD Typ I wird durch eine Stoppcodon-Mutation verursacht, die sich in einem Teil des Gens befindet, das für die extrazelluläre Domäne des Proteins kodiert. TD Typ II wird durch eine Substitution in einem Lsy650Glu verursacht, das sich im Tyrosinkinase-Bereich von FGFR3 befindet (Karczeski B et al. 1993)

FGFR3-Inhibitoren befinden sich in frühen klinischen Studien als Krebstherapie, z. B. BGJ398 für das Urothelkarzinom (Pal SK et al. (2018). Der FGFR3-Rezeptor verfügt über einen Tyrosinkinase-Signalweg, der mit vielen biologischen Entwicklungen im Embryo und im Gewebe assoziiert ist. Die Erforschung des Tyrosinkinase-Signalwegs, den FGFR3 aufweist, hat eine entscheidende Rolle bei der Erforschung verschiedener Zellaktivitäten wie der Zellproliferation und der zellulären Resistenz gegenüber Krebsmedikamenten gespielt.

1. di Martino E et al. (2016) A place for precision medicine in bladder cancer: targeting the FGFRs. Future Oncology (London, England) 12: 2243–63
2. Foldynova-Trantirkova S et al. (2013) Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Human Mutation 33: 29–41.
3. Hafner C et al. (2007) FGFR3 mutations in epidermal nevi and seborrheic keratoses: lessons from urothelium and skin. The Journal of Investigative Dermatology 127: 1572–1573.
4. Karczeski B et al. (1993) Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Thanatophoric Dysplasia. GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID 20301540.
5. Kelleher FC et al. (2013) Fibroblast growth factor receptors, developmental corruption and malignant disease. Carcinogenesis 34: 2198–2205.
6. Mata, Douglas A et al. (2020) Genetic and epigenetic landscape of IDH-wildtype glioblastomas with FGFR3-TACC3 fusions. Acta Neuropathologica Communications. 8: 186.
7. Pal SK et al. (2018) FGFR3 Alterations. Cancer Discovery 8: 812–821
8. Wang Y et al. (2013) Advances in research on and diagnosis and treatment of achondroplasia in China. Intractable & Rare Diseases Research 2: 45–50.