Encorafenib

Encorafenib ist ein Arzneistoff mit der Summenformel: C22H27Cl1F1N7O4S1, ist Mitglied der Familie der Proteinkinaseinhibitoren (MAP-Kinase-Inhibitor) der die Funktion des Proteins BRAF (Braf) hemmt. Encorafenib – wird in Kombination mit Binimetinib –zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt und ist für diese Indikation zugelassen.

Encorafenib ist ein hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase, der den RAF/MEK/ERK-Signalweg in solchen Tumorzellen unterdrückt, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Encorafenib unterdrückt nicht den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren.

Die Kombination aus Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib führt zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus wird die Entwicklung von Resistenzen verhindert sowie die Verträglichkeit gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie verbessert.

Die empfohlene Dosis für Encorafenib beträgt 450 mg/Tag p.o. in Kombination mit Binimetinib. Die Resorption von Encorafenib erfolgt rasch mit einer medianen Tmax von 1,5–2 Stunden. Die Einnahme von Encorafenib ist mit und ohne Nahrung möglich. Die Ausscheidung erfolgt zu gleichen Teilen über die Fäzes und den Urin; die terminale Halbwertszeit beträgt 6,32 Stunden.

Die mit Encorafenib und Binimetinib in der Standarddosierung sehr häufig (>= 1/10) beobachtet: Anämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Ablösung retinales Pigmentepithel, Blutungen, Hypertonie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Hyperkeratose, Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Alopezie, Arthralgie, Muskelerkrankungen / Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Pyrexie, peripheres Ödem, Fatigue, Anstieg Kreatinkinase im Blut, Anstieg Transaminasen, Anstieg Gamma-Glutamyl-Transferase.

Handelsname von Encorafenib lautet Braftovi®

Im Juni 2018 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) Encorafenib in Kombination mit Binimetinib zugelassen. Die Europäische Kommission hat das Präparat im September 2018 zugelassen.

Vor Therapiebeginn mit der Kombination Encorafenib/Binimetinib muss bei den Patienten eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen worden sein. Nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF-V600E- und V600K-Mutation exprimieren ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib belegt. Encorafenib ist nicht zugelassen und indiziert bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp.

1. Chapman PB et al.(2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. BRIM-3 Study Group N Engl J Med 364:2507-2516.
2. Davies H et al. (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417: 949–54.
3. Schindler G et al. (2011) Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extra-cerebellar pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol 121:397-405.