Binimetinib

Binimetinib ist ein Arzneimittel (Summenformel: C17H15BrF2N4O3 ) das zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms geeignet ist, wenn bestimmte genetische Veränderungen vorliegen (Mutation im Wachstumsgen BRAF) und weiterhin wenn das Melanom nicht oder nicht mehr resezierbar ist, bzw. wenn es bereits metastasierte. Binimetinib wird mit dem Wirkstoff Encorafenib kombiniert.

Binimetinib ist ein nicht-ATP-kompetitiver, reversibler Inhibitor der Kinaseaktivität der mitogen-aktivierten extrazellulär signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2. Die MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des mit extrazellulären Signalen verbundenen Kinase-Signalübertragungswegs (ERK), der die Zellproliferation fördert. Beim Melanom und anderen Krebsarten ist dieser Signalweg oft aktiviert durch mutierte Formen von BRAF, die MEK aktivieren. Binimetinib hemmt die Aktivierung von MEK durch BRAF sowie die MEK-Kinaseaktivität. Binimetinib hemmt das Wachstum von Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600-Mutation und zeigt Antitumor-Wirkungen in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom.

Für Melanome mit NRAS-Mutationen kann Binimetinib ebenfalls angewendet werden. Da Binimetinib und Encorafenib beide den MAP-Kinase-Signalweg hemmen, bewirkt die kombinierte Gabe eine höhere Antitumor-Aktivität. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.

Binimetinib erhöht zusammen mit Encorafenib gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie die Wirksamkeit bei adäquater Verträglichkeit.

Binimetinib ist oral wirksam; die empfohlene Gesamttagesdosis von Binimetinib beträgt 90 mg. Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die folgenden Ereignisse wurden unter der Kombinationstherapie mit Encorafenib und Binimetinib in der Standarddosierung sehr häufig (das heißt bei >  10% der Behandelten) beobachtet: Anämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Ablösung retinales Pigmentepithel, Blutungen, Hypertonie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Hyperkeratose, Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Alopezie, Arthralgie, Muskelerkrankungen / Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Pyrexie, peripheres Ödem, Fatigue, Anstieg Kreatinkinase im Blut, Anstieg Transaminasen, Anstieg Gamma-Glutamyl-Transferase.

Im Juni 2018 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) Binimetinib in Kombination mit Encorafenib zugelassen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arzneimittelagentur ließ das Präparat September 2018 zu.

1. Dummer R et al.(2018) Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. In: The Lancet Oncology 19:603–615
2. Dummer R et al. (w2018) Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology 19: 1315-1327
3. Koelblinger P et al. (2018) Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. In: Current Opinion in Oncology 30: 125–133