DNA-Methyltransferase 3A

Die DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 3A (DNMT3A) ist ein Enzym, das die Übertragung von Methylgruppen auf spezifische CpG-Strukturen in der DNA katalysiert, ein Prozess, der als DNA-Methylierung bezeichnet wird. Das Enzym wird beim Menschen durch das DNMT3A-Gen kodiert.

Die DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 3A ist für die De-novo-DNA-Methylierung verantwortlich. Diese Funktion ist von der Erhaltungs-DNA-Methylierung zu unterscheiden, die die Replikation ererbter epigenetischer Muster sicherstellt. Die DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 3A gehört zur Familie der DNA-Methyltransferase-Enzyme, die aus den Protagonisten DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 1(DNMT1), DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 3A (DNMT3A) und DNA (Cytosin-5)-Methyltransferase 3b (DNMT3B) besteht.

Die „de novo-DNA-Methylierung“, modifiziert die von den Eltern an die Nachkommen weitergegebene Gen-Information. Dadurch ermöglicht sie wichtige epigenetische Modifikationen, die für Prozesse wie Zelldifferenzierung und Embryonalentwicklung, Transkriptionsregulation, Heterochromatinbildung, X-Inaktivierung, Prägung und Genomstabilität wesentlich sind.

Das kodierende Gen, das DNMT3a-Gen ist das am häufigsten mutierte Gen bei der klonalen Hämatopoese, einem häufigen altersbedingten Phänomen, bei dem hämatopoetische Stammzellen (HSCs) oder andere frühe Blutzellvorläufer zur Bildung einer genetisch unterschiedlichen Subpopulation von Blutzellen beitragen.

Es gibt zwei Hauptprotein-Isoformen, DNMT3A1 und DNMT3A2, mit Molekulargewichten von etwa 130 kDa bzw. 100 kDa. Das DNMT3A2-Protein, dem der N-terminale Bereich von DNMT3A1 fehlt, wird von einem Transkript kodiert, das von einem nachgeschalteten Promotor initiiert wird. Diese Isoformen kommen in verschiedenen Zelltypen vor. Bei seiner ursprünglichen Entdeckung wurde festgestellt, dass DNMT3A2 in Hoden, Eierstöcken, Milz und Thymus stark exprimiert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass es im Hippocampus des Gehirns induziert werden kann. Es wird weiterhin im Hippocampus benötigt, um das Gedächtnis aufzubauen. DNMT3A2 wird auch in der Nucleus accumbens-Schale als Reaktion auf Kokain hochreguliert. Die katalytische Domäne (die Methyltransferase-Domäne) ist hoch konserviert, sogar unter Prokaryonten. Die drei DNA-Methyltransferasen (DNMT3A1, DNMT3A2 und DNMT3B) katalysieren Reaktionen, bei denen eine Methylgruppe an ein Cytosin, in der Regel an einer CpG-Stelle in der DNA, angehängt wird. Diese Enzyme müssen, um wirksam zu sein, mit einem akzessorischen Protein (z. B. DNMT3B3, DNMT3L oder anderen) zusammenwirken. Zwei akzessorische Proteine (die keine katalytische Aktivität haben), die mit zwei DNMTs mit einer katalytischen Domäne komplexiert sind, bilden ein Heterotetramer.

Funktion

DNMT1 ist für die Erhaltungs-DNA-Methylierung verantwortlich, während DNMT3A und DNMT3B sowohl für die Erhaltungs-DNA-Methylierung (Korrektur der Fehler von DNMT1) als auch für die de novo-DNA-Methylierung zuständig sind. Nachdem DNMT1 in menschlichen Krebszellen ausgeschaltet wurde, behielten diese Zellen ihr ererbtes Methylierungsmuster bei, was auf eine Erhaltungsaktivität der exprimierten DNMT3s schließen lässt. DNMT3 zeigen die gleiche Affinität für unmethylierte und hemimethylierte DNA-Substrate, während DNMT1 eine 10-40fache Präferenz für hemimethylierte DNA hat. Die DNMT3 können an beide Formen binden und somit potenziell sowohl Erhaltungsmodifikationen als auch De-novo-Modifikationen vornehmen. DNMT3A ist für die genetische Prägung unerlässlich.

Forschungen zur Speicherung des Langzeitgedächtnisses beim Menschen deuten darauf hin, dass das Gedächtnis durch DNA-Methylierung aufrechterhalten wird. Bei Ratten, bei denen durch Angstkonditionierung ein neues, starkes Langzeitgedächtnis ausgelöst wird, ist die Expression von etwa 1.000 Genen reduziert und die Expression von etwa 500 Genen in der Hippocampus-Region des Gehirns erhöht. Diese Veränderungen treten 24 Stunden nach dem Training auf. Zu diesem Zeitpunkt ist die Expression von 9,17 % des Genoms im Hippocampus der Ratte verändert. Die verringerte Expression von Genen steht in Zusammenhang mit De-novo-Methylierungen der Gene. Bei Mäusen hat sich gezeigt, dass eine verringerte Expression dieses Gens bei alternden Tieren zu einer Verschlechterung des kognitiven Langzeitgedächtnisses führt.

Klinishe Relevanz: Das DNMT3A-Gen ist bei Krebs häufig mutiert und gehört zu den 127 häufig mutierten Genen, die im Rahmen des Cancer Genome Atlas-Projekts identifiziert wurden. DNMT3A-Mutationen wurden am häufigsten bei akuter myeloischer Leukämie (AML) beobachtet, wo sie in knapp über 25 % der sequenzierten Fälle auftraten. Diese Mutationen treten am häufigsten an der Position R882 im Protein auf, und diese Mutation kann zu einem Funktionsverlust führen. DNMT3A-Mutationen werden mit einer schlechten Gesamtüberlebensrate in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass sie eine wichtige gemeinsame Auswirkung auf das Potenzial der AML-Zellen haben, eine tödliche Krankheit zu verursachen. Mutationen in diesem Gen werden auch mit dem Tatton-Brown-Rahman-Syndrom in Verbindung gebracht, einer Überwachstumsstörung.

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