Chloridkanäle

Chloridkanäle (CIC) sind transmembranäre Ionenkanäle (Anionenkanäle) der Zellmembran und der Membran einiger intrazellulärer Organellen (z.B. der Mitochondrien), die eine spezifische und mehr oder weniger selektive Leitfähigkeit für Chlorid-Ionen aufweisen. Chloridkanäle bestehen aus Proteinkomplexen, vergleichbar mit den porenbildenden Proteinkomplexen die Kationenkanäle (s.u. Ionenkanäle) zu denen sie jedoch keine Strukturverwandtschaft aufweisen. CICs kommen sowohl in erregbaren, als auch in nicht erregbaren Zellen vor (Park E et al. 2018). Vier der neun bislang klonierten ClC-Proteine sind spannungsabhängige Anionenkanäle (ClC-1, ClC-2, ClC-Ka und ClC-Kb), drei arbeiten als Transporter (ClC3, ClC-4 und ClC-5), für zwei weitere Proteine (ClC-6 und ClC-7) ist die genaue Transportfunktion noch nicht bekannt.

Die ClC-α-Untereinheiten weisen eine komplexe Membrantopologie auf, die 18 transmembranäre Segmente umfasst. Jeweils zwei α-Untereinheiten lagern sich zu einem ClC-Kanal zusammen (Dimere), der im Unterschied zu den Kationenkanälen zwei Kanalporen ausbildet. Jede Pore wird durch mehrere asymmetrisch angeordnete Helices begrenzt, die in unterschiedlichen Winkeln zueinanderstehen. Ähnlich wie bei bestimmten spannungsabhängigen Kationenkanälen kann ein ClC-Dimer aus zwei identischen oder zwei verschiedenen α-Untereinheiten aufgebaut sein.

Um die Zellfunktion aufrechtzuerhalten, müssen intrazelluläre Organellen ihre ionische Homöostase streng regulieren. Jedes Ungleichgewicht der Ionenkonzentrationen (diese ist essenziell für die Volumenregulation intrazellulärer Organellen) kann die Energieproduktion, den Proteinabbau (Lysosomen), die DNA-Replikation (Kern) oder die zelluläre Signalübertragung (endoplasmatisches Retikulum) stören. Die ionische Homöostase wird durch Kationen- und Anionenkanäle sowie durch Ionen-Transporter aufrechterhalten.

Die Bewegung der Anionen durch den Chloridkanal erfolgt passiv durch Diffusion. Im Gegensatz zu den hochselektiven Natrium-, Kalium- oder Kalziumkanälen, sind ClC-Kanäle unselektive Anionenkanäle. Dies hat zur Folge, dass durch diese Poren ein breites Spektrum unterschiedlicher Anionen permeieren kann. Je nach Art des Chloridkanals hängt die Aktivierung (d.h. das Öffnen oder –Schließen) des Kanals von verschiedenen Faktoren ab. So reagieren die spannungsaktivierten Chloridkanäle auf das Membranpotential der Zelle. Andere Chloridkanäle reagieren auf Schwellungszustände der Zelle, auf den pH-Wert, auf die Konzentration von Calcium-Ionen, auf die Bindung von ATP oder die enzymatische Spaltung von ATP. Weiterhin vermögen bestimmte Liganden die CICs zu aktivieren.

Der Calcium-aktivierte Chloridkanalregulator 1 (CLCA1) gehört zu einer Proteingruppe, die Calcium-abhängige Chloridkanäle aktivieren. Es wurde gezeigt, dass der Chloridkanalregulator 1 an der Pathogenese entzündlicher Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale beteiligt ist (Hu D et al. 2019).

Zu den mit Funktionsstörungen des ClC-2 einhergehenden Krankheiten gehören: Degeneration der Netzhaut, Sjögren-Syndrom, altersbedingte Katarakte, Mukoviszidose, Epilepsien und Diabetes mellitus (Gururaja Rao S et al. 2018).

Eine intakte Chloridleitfähigkeit ist essentiell zur Aufrechterhaltung der Funktion der Retina (Edwards et al., 2010). So gehen Mutationen im ClCN-2 Gen mit Photorezeptor-Degenerationen einher (Edwards MM et al. 2010). 

Die Unterfamilie der epithelialen calciumregulierten Chloridkanäle (E-ClC) werden als eigenständige Gruppe gesehen.

1. Edwards MM et al. (2010)  Photoreceptor degeneration, azoospermia, leukoencephalopathy, and abnormal RPE cell function in mice expressing an early stop mutation in CLCN2. Invest Ophthalmol Vis Sci 51: 3264-3272.
2. Gururaja Rao S et al. (2018) Three Decades of Chloride Intracellular Channel Proteins: From Organelle to Organ Physiology. Curr Protoc Pharmacol 80:11.21.1-11.21.17.
3. Hu D et al. (2019) The Emerging Role of Calcium- activated Chloride Channel Regulator 1 in Cancer. Anticancer Res 39:1661-1666.
4. Park E et al. (2018) Structure of the CLC-1 chloride channel from Homo sapiens. Elife 7:e36629.
5. Peters CJ et al. (2018) The Sixth Transmembrane Segment Is a Major Gating Component of the TMEM16A Calcium-Activated Chloride Channel. Neuron 97:1063-1077.