CASP8-Gen

Das CASP8-Gen (CASP8 steht für „Caspase 8“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q33.1 lokalisiert ist. Es wurden viele alternativ gespleißte Transkriptvarianten beschrieben, die für verschiedene Isoformen kodieren, obwohl nicht für alle Varianten die Sequenzen in voller Länge bestimmt worden sind. Für die nachfolgend aufgeführten Isoformen gilt:

• Isoform 5: Fehlt die katalytische Stelle und kann die pro-apoptotische Aktivität des „Death-inducing signaling complex (DISC)“  beeinträchtigen.
• Isoform 6: Fehlt die katalytische Stelle und kann die pro-apoptotische Aktivität des „Death-inducing signaling complex (DISC)“ beeinträchtigen. CASP8_MENSCH,Q14790
• Isoform 7: Fehlt die katalytische Stelle und kann die pro-apoptotische Aktivität des „Death-inducing signaling complex (DISC)“ beeinträchtigen. Wirkt als Inhibitor der Caspase-Kaskade.
• Isoform 8: Fehlt die katalytische Stelle und kann die pro-apoptotische Aktivität des „Death-inducing signaling complex (DISC)“ beeinträchtigen.

Das CASP8-Gen kodiert ein Mitglied der Familie der Cystein-Asparaginsäure-Proteasen (Caspasen). Caspasen (Cysteinyl-Aspartat-Proteasen) sind an den Signalwegen der Apoptose, Nekrose und Entzündung beteiligt. Diese Enzyme können in Initiatoren und Effektoren unterteilt werden. Die Initiator-Isoformen werden durch vorgeschaltete Adaptormoleküle aktiviert und interagieren mit diesen.

Caspasen liegen als inaktive Proenzyme vor, die aus einer Prodomäne, einer großen Protease-Untereinheit und einer kleinen Protease-Untereinheit bestehen. Die Aktivierung von Caspasen erfordert eine proteolytische Verarbeitung an konservierten internen Asparaginsäure-Resten, um ein heterodimeres Enzym zu erzeugen, das aus der großen und der kleinen Untereinheit besteht. Dieses dimerische Caspase-Enzym ist am programmierten Zelltod beteiligt, der durch Fas und verschiedene apoptotische Reize ausgelöst wird. Die N-terminale FADD-ähnliche Todeseffektordomäne dieses Proteins lässt vermuten, dass es mit dem Fas-interagierenden Protein FADD interagieren könnte.

Die vom CASP8-Gen kodierte Caspase 8 ist eine Thiolprotease, die eine Schlüsselrolle beim programmierten Zelltod spielt, indem sie als molekularer Schalter für:

• Apoptose
• Nekroptose 
• Pyroptose

fungiert. Sie wird als Initiatorprotease angesehen, die die extrinsische Apoptose induziert, indem sie die Spaltung und Aktivierung von Effektor-Caspasen vermittelt, die für den TNFRSF6/FAS-vermittelten und TNFRSF1A-induzierten Zelltod verantwortlich sind. (Blasche S et al. 2013).

Das kodierte CASP8-Protein spaltet und aktiviert die Effektorkaspasen CASP3, CASP4, CASP6, CASP7, CASP9 und CASP10 . Die Bindung an das Adaptermolekül FADD rekrutiert es entweder an den Rezeptor TNFRSF6/FAS oder TNFRSF1A (Medema JP et al. 1997). Das daraus resultierende Aggregat, der so genannte „Death-inducing signaling complex (DISC)“, führt die proteolytische Aktivierung von CASP8 durch. Das aktive dimere Enzym wird dann aus dem DISC freigesetzt und ist frei, um nachgeschaltete apoptotische Proteasen zu aktivieren. Zusätzlich zur extrinsischen Apoptose wirkt es auch als negativer Regulator der Nekroptose: Es spaltet RIPK1 an Asp-324, was für die Hemmung der RIPK1-Kinaseaktivität entscheidend ist und die TNF-induzierte Apoptose, Nekroptose und Entzündungsreaktion begrenzt (Tao P et al. 2020). Kann auch Pyroptose auslösen, indem es die Spaltung und Aktivierung von Gasdermin-D (GSDMD) vermittelt: Die GSDMD-Spaltung fördert die Freisetzung der N-terminalen Komponente (Gasdermin-D, N-terminal), die an Membranen bindet und Poren bildet, wodurch Pyroptose ausgelöst wird.

Zu den Krankheiten, die mit CASP8 assoziiert sind, gehören  das Autoimmunologische lymphoproliferative Syndrom Typ 2b (Caspase 8-Mangel) und das hepatozelluläre Karzinom.

1. Blasche S et al. (2013) The E. coli effector protein NleF is a caspase inhibitor. PLoS One 8: e58937.
2. Chun HJ et al. (2002) Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature 419: 395-399.
3. Madkaikar M et al. (2011) Advances in autoimmune lymphoproliferative syndromes. Europ. J. Haemat. 87: 1-9.
4. Medema JP et al. (1997) FLICE is activated by association with the CD95 death-inducing signaling complex (DISC). EMBO J 16: 2794-2804.
5. Puck JM et al. (2004) Somatic mutations--not just for cancer anymore. New Eng J Med 351: 1388-1390.
6. Tao P et al. (2020) A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1. Nature 577(7788):109-114.
7. Teachey DT et al. (2009) Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Brit J Haemat 148: 205-216.
8. Wu Y et al. (2016) Caspase-8 and Caspase-9 Functioned Differently at Different Stages of the Cyclic Stretch-Induced Apoptosis in Human Periodontal Ligament Cells. PLoS One 11: e0168268.