Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor

Der Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor ist ein in der membranständiges bei Wirbeltieren vorkommendes Rezeptorprotein, das durch seinen Liganden, das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) aktiviert wird. Der Rezeptor vermittelt seine Effekte über eine Aktivierung von Gs-Proteinen und über eine nachfolgende Aktivierung von Adenylylcyclasen. Das kodierende Gen (CALCRL) für den Calcitonin-Rezeptor-ähnlichen Rezeptor liegt auf Chromosom 2 im Genlocus q31-q32.

Alle Peptide der Calcitonin-Peptid-Gruppe wirken über einen von 2 G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), den Calcitonin-Rezeptor (CTR) oder den Calcitonin-Rezeptor-ähnlichen Rezeptor (CLR).

Die Heterodimerisierung dieser GPCRs mit einem von drei die Rezeptoraktivität modfizierenden Proteinen (RAMP) erhöht. Die Komplexbildung aus mehreren Proteinen ist für die Ligandenspezifität und Funktion des Rezeptors entscheidend. Die Mitglieder der Calcitonin-Peptidfamilie binden in unterschiedlicher Aktivität an die verschiedenen Rezeptoren (s. Abb.).

Der CGRP-Rezeptor besteht aus einem Heterodimer mit CLR und dem Rezeptoraktivität-modifizierenden Protein 1 (RAMP1) (McLatchie et al ). Hierbei befindet sich die Ligandenbindungsdomäne zwischen RAMP und CLR (Hay et al 2016). Der Rezeptor-vermittelter Anstieg von intrazellulärem cAMP führt zu einer Aktivierung der Proteinkinase A, woraufhin verschiedene Faktoren wie ATP-abhängige Kaliumkanäle, ERKs (extracellulär-signal regulated kinases) sowie Transkriptionsfaktoren wie CREB (cAMP response element-bindung protein) phosphoriliert werden. Dadurch wird u.a. die Transkription von Zielgenen ermöglicht. Der CGRP-Rezeptor wird v.a. in der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert, aber auch von Neuronen des Trigeminusganglions und bestimmten Gliazellen (Eftekharis et al 2010).

Migräne: Es wird angenommen, dass CGPR eine kausale Rolle bei der Migräneentstehung spielt (Guo et al. 2017). Dies unterstreichen experimentelle Daten und klinische Studienergebnisse die mit monoklonalen Antikörpern erzielt werden, die hochselektiv CGRP oder den CGRP-Rezeptor blockieren.

1. Eftekharis S et al. (2013) Differentiation of nerve fibers storing CGRP and CGRP receptors in the peripheral trigeminovascular system. J Pain 14: 1289-1303
2. Guo S et al. (2017) Calcitonin gene-related peptide induced migraine attacks in patients with and without familial aggregation of migraine. Cephalagia 37: 114-124
3. Hay DL et al. (2016) Receptor activity-modifying proteins (RAMPs): New insight and roles. Annu Rev Pharmacol Toxicol 56: 469-487

4. Kukowski B (2018) CGRP-Signaltransduktion. Aspekte zur Entstehung der Migräne und aktuelle medikamentöse Therapieansätze. https://www.cme point.de/Fortbildungen/2370_CGRP_CME_FINAL.pdf (entnommen am 1.9.2020)

5. McLatchie LM et al. (1989) RAMPs regulate the transport and ligand specifity of the Calcitonin-receptor-like receptor. Nature 393: 333-339
6. Russel FA et al. (2014) Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev 94: 1099-1142