BRN2

BRN2 (BRN2 steht für Brain-2) ist ein Transkriptionsfaktor der POU Familie, der eine Schlüsselrolle bei der neuroendokrinen und melanozytären Entwicklung und Differenzierung spielt. Die POU-Familie ist eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren mit einer hochkonservierten Homöodomäne. Im menschlichen Genom wurden 15 POU-Gene gefunden. Die POU-Domänen-Familie spielt eine zentrale Rolle in der Embryogenese und wird in den Zellen der Neuralleiste und des sich entwickelnden Gehirns stark exprimiert.

BRN2  wird durch das POU3F2-Gen (Chromosom 6q16) kodiert und wurde erstmals 1989 im zentralen Nervensystem (ZNS) beschrieben.

BRN2 ist nicht nur ein zentraler Regulator in zahlreichen Entwicklungsprogrammen, sondern hat sich auch als wichtiger Akteur in der Biologie der Tumorentstehung erwiesen. Beim Melanom wurde BRN2 als einer der Hauptregulatoren für den Erwerb eines invasiven Verhaltens im Rahmen des Phänotypwechselmodells der Progression identifiziert.

Als Vermittler des Phänotypwechsels von Melanomzellen koordiniert es den Übergang zu einem entdifferenzierten, langsam zyklierenden und hochbeweglichen Zelltyp. Es wird angenommen, dass seine inverse Expressionsbeziehung zu MITF die Tumorprogression und Metastasierung in diesem Modell vermittelt (Cook AL et al. 2008). Möglicherweise spielen epigenetische Umschaltmechanismus in Melanomzellen eine Rolle, die durch die BRN2-Expression angetrieben werden und die Invasion von Melanomzellen auslösen (Fane ME et al. 2019). So ist die mRNA-Expression von BRN2 in humanen Melanomzelllinien signifikant höher als in Melanozyten. Melanomzellen, in denen die BRN2-Expression durch Antisense-RNA gehemmt worden war, verlieren die Fähigkeit, Tumore in immundefizienten Mäusen zu bilden. Außerdem kann gezeigt werden, dass zwischen dem Differenzierungsgrad von Melanozyten und der BRN2-Expression eine negative Korrelation besteht.

Der Promotor von BRN2 kann auch über den MAP-KinaseSignaltransduktionsweg (MAP = engl. Mitogen Activated Protein) aktiviert werden. Dieser Signaltransduktionsweg, der eine wichtige Rolle für die Kontrolle von Wachstumssignalen, Zellüberleben und Zellinvasion spielt, ist im malignen Melanom häufig durch Mutationen im BRAF-Gen aktiviert.  In Melanomzellen mit aktiviertem BRAF führte BRN2 zu einer erhöhten Zellproliferation.  Der BRN2-Promotor stellt ferner ein Target für den WNT/β-CateninSignaltransduktionsweg dar (Goodall et al., 2004b). Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Melanozyten. Seine Aktivierung in Melanomzellen scheint mit einem metastatischen Phänotyp mit erhöhter Zellmotilität einherzugehen. In Melanomzellen, indenen die BRN2-Expression durch Beta-Catenin kontrolliert wurde, führte BRN2 zu einer erhöhten Zellproliferation.

1. Cook AL et al. (2005). Co-expression of SOX9 and SOX10 during melanocytic differentiation in vitro. Exp. Cell Res 308: 222–235.
2. Cook AL et al. (2008) POU domain transcription factors: BRN2 as a regulator of melanocytic growth and tumourigenesis. Pigment Cell Melanoma Res 21:611-626.
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