BENTA

BENTA ist das Akronym für „B-Zell-Expansion mit NF-kappaB- und T-Zell-Anergie“.

Das primäre Kennzeichen der BENTA-Krankheit ist eine polyklonale B-Zell-Lymphozytose im frühen Kindesalter in Verbindung mit Splenomegalie und Lymphadenopathie. Pädiatrische Patienten weisen eine übermäßige Ansammlung von unreifen transitionellen (CD10+CD24hiCD38hi) und reifen naiven (IgM+IgD+) polyklonalen B-Zellen auf, mit sehr geringen Anteilen an zirkulierenden Gedächtnis- und klassenwechselnden B-Zellen.

Die Anzahl der zirkulierenden naiven und transitionalen B-Zellen nimmt in der Regel bis zum Erwachsenenalter ab, was wahrscheinlich auf eine verminderte Produktion unreifer B-Zellen im Knochenmark zurückzuführen ist.

Umgekehrt ist die Anzahl der T-Zellen bei Patienten in der Regel normal, sofern keine chronische Virusinfektion (z. B. EBV) vorliegt.

Histologische Analysen des lymphatischen Gewebes zeigen eine follikuläre Hyperplasie mit einer beeindruckenden Expansion naiver IgD⁺-B-Zellen in den Mantelzonen, aber eine normale Anzahl und Verteilung von CD3⁺-T-Zellen.

Zugrund leigen Funktionsgewinn-Mutationen (GOF-Mutationen) des CARD11-Gens.

Die folgenden Symptome weisen auf eine BENTA-Krankheit hin: 

Merkmale einer primären Immundefizienz (PID) auf.

Infekte: Alle BENTA-Patienten leiden in ihrer Kindheit häufig an Ohr- und Nasennebenhöhlenentzündungen, und bei einigen Patienten wurden opportunistische Virusinfektionen wie Molluscum contagiosum und JC/BK-Viren festgestellt. Eine chronische EBV-Infektion mit mäßiger Virämie wird ebenfalls bei etwa 50 % der BENTA-Patienten festgestellt.

Gestör humorale Immunantwort: Die meisten BENTA-Patienten zeigen eine schlechte humorale Immunantwort auf T-Zell-unabhängige Impfstoffe wie Pneumokokken- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoffe, selbst nach wiederholten Auffrischungsimpfungen. Einige Patienten bilden auch keine dauerhaften schützenden Titer gegen T-Zell-abhängige Konjugatimpfstoffe gegen Pneumokokken (d. h. Prevnar), Varizella-Zoster-Viren (VZV) oder Masern.

Inkonstasnt nachweislich sind niedrige IgM- und IgA-Spiegel im Serum, wobei die IgG-Spiegel variieren. In vitro-Untersuchungen an B-Zellen von naiven Patienten zeigten eine beeinträchtigte Differenzierung der B-Zellen zu Plasmablasten und langlebigen Plasmazellen, was mit einer schlechten IgG-Sekretion in der Kultur übereinstimmt (Arjunaraja S et al. 2017). Ursächlich könnten eine fehlgeschlagene Induktion spezifischer Faktoren sein, die für die Plasmazelldifferenzierung erforderlich sind, darunter BLIMP-1 und XBP-1. Umgekehrt fördert die ektopische Expression von GOF-CARD11-Varianten in aktivierten B-Zellen bei Mäusen die vorübergehende Expansion von selbstreaktiven Plasmablasten und die Produktion von Autoantikörpern.

T-Zellen von BENTA-Patienten sind in Kultur im Allgemeinen hyporesponsiv, mit schlechter Proliferation und reduzierter IL-2-Sekretion. Obwohl bei einigen Patienten Autoantikörper nachgewiesen werden, sind Autoimmunerkrankungssymptome bei BENTA-Patienten nicht häufig, was möglicherweise auf zugrunde liegende Defekte der B- und T-Zell-Differenzierung zurückzuführen ist.

Bei den meisten BENTA-Patienten können Keimbahn-GOF-CARD11-Mutationen (p.Cys49Tyr, p.Gly123Ser, p.Gly123Asp, p.Phe130Ile, p.Glu134Gly) nachgewiesen werden. Diese treten auch als somatische GOF-Mutationen von CARD11 bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und anderen lymphatischen Malignomen auf (Chan W et al. 2013). 

Darüber hinaus führt die ektopische Expression von BENTA-assoziierten CARD11-Mutanten in B- und T-Zelllinien zur spontanen Bildung großer Proteinaggregate, darunter CARD11, BCL10, MALT1 und phosphoryliertes IKKα/β, was eine konstitutive NF-κB-Signalübertragung unabhängig von der Antigenrezeptorbindung induziert.

Es kann angenommen werden, dass intrinsische B-Zell-Defekte bei der BENTA-Erkrankung höchstwahrscheinlich zu einer beeinträchtigten humoralen Immunität und häufigen Infektionen mit extrazellulären Bakterien beitragen, während leicht anergische T-Zellen BENTA-Patienten anfälliger für bestimmte Virusinfektionen machen könnten.

Bei Patienten, die in jungen Jahren Splenomegalie, selektive B-Zell-Lymphozytose und häufige sinopulmonale Infektionen aufweisen, sollte der Verdacht auf eine BENTA-Erkrankung bestehen. Die Sequenzierung von CARD11 kann Varianten aufdecken, insbesondere in den LATCH- oder CC-Domänen.

Es wird empfohlen BENTA-Patienten klinisch mit unterstützender Therapie zu behandeln, es stehen nur minimale therapeutische Interventionen zur Verfügung. Die polyklonale B-Zell-Lymphozytose bei der BENTA-Krankheit kann Patienten für B-Zell-Malignome im späteren Leben prädisponieren. 

Die Wirksamkeit von B-Zell-depletierenden Wirkstoffen bei BENTA sollte jedoch von Fall zu Fall geprüft werden und ist möglicherweise nicht erforderlich, da die B-Zell-Lymphozytose mit der Zeit abklingt. Bei einigen wenigen Patienten wurde in der Kindheit zur Infektionskontrolle auch eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie durchgeführt. Interessanterweise könnten MALT1-Protease-Inhibitoren, die die CBM-Signalübertragung spezifisch hemmen, ohne die NF-κB-Aktivierung vollständig zu blockieren, eine attraktive gezielte Behandlungsoption für bestimmte BENTA-Patienten darstellen  Diese Inhibitoren werden derzeit für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen und Autoimmunerkrankungen untersucht.

1. Arjunaraja S et al. (2017) Intrinsic plasma cell differentiation defects in B cell expansion with NF-kappaB and T Cell anergy patient B cells. Front Immunol 8:913.
2. Chan W et al. (2013) A quantitative signaling screen identifies CARD11 mutations in the CARD and LATCH domains that induce Bcl10 ubiquitination and human lymphoma cell survival. Mol Cell Biol 33:429–443.
3. Dadi H et al. (2018) Combined immunodeficiency and atopy caused by a dominant negative mutation in caspase activation and recruitment domain family member 11 (CARD11). J Allergy Clin Immunol 141:1818–1830 e2.