Apalutamid

Apalutamid ist ein oral anzuwendender, reiner Androgen-Rezeptor-Antagonist der 2. Generation. Er bindet stärker an den Rezeptor als z.B. Bicalutamid und entwickelt keine agonistische Wirkung, falls es im Laufe der Behandlung zu einer Androgen-Rezeptor-Überexpression kommt.

Apalutamid ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nm-CRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen haben. Als kastrationsresistent gilt das Karzinom, wenn es trotz massiver Unterdrückung der gonadalen Testosteronsynthese progredient ist (Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens).In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) ist Apalutamid außerdem zugelassen zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC).

Apalutamid ist ein selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptors bindet. Damit wird das Andocken seines natürlichen Liganden (Testosteron) und die dadurch vermittelte Transkription verhindert. Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen, wirkt Apoptose-steigernd und somit antitumoral. Der Hauptmetabolit N-Desmethylapalutamid zeigt in vitro noch eine Teilaktivität.

Leitliniengerecht wurde beim Prostatakarzinom in der Vergangenheit bei gering symptomatischer Erkrankung ohne Nachweis von Metastasen ein Abwarten unter Beibehaltung der konventionellen Androgendeprivationstherapie empfohlen. Für diese Patienten stellen nichtsteroidale Androgenrezeptor-Inhibitoren wie Apalutamid eine neue Option dar, die die Zeit bis zur Metastasierung deutlich nach hinten verschiebt und das Überleben verlängert.

Apalutamid konnte in der zulassungsrelevanten Studie SPARTAN bei M0CRPC-Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko das metastasenfreie Überleben im Vergleich zu Placebo (je + ADT) signifikant um mehr als 2 Jahre verlängern.

In der sog. TITAN-Studie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 240 mg Apalutamid täglich zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zu Placebo plus ADT  (n= 1052 Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom = mHSCP). 10,7 % der Patienten waren bereits mit dem Zytostatikum Docetaxel vorbehandelt. 62,7 % der Patienten waren an einem hochvolumigen Prostatakarzinom erkrankt (definiert als das Vorhandensein von viszeralen Metastasen und/oder 4 oder > 4 Knochenläsionen, davon mindestens eine außerhalb von Wirbelsäule und/oder Beckenknochen). Nach 24 Monaten konnte mit Apalutamid im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Vorteil sowohl beim radiologisch progressionsfreien Überleben als auch beim Gesamtüberleben dokumentiert werden. Beim Nebenwirkungsprofil ergaben sich keine substanziellen Unterschiede zwischen Placebo- und Verum-Arm (Chi KN et al. (2019).

Ermüdung, Hautausschlag sowie Gewichtsverlust, Arthralgien und Stürze die häufigsten Nebenwirkungen.

Bedeutsame Nebenwirkungen waren Frakturen und Hypothyreose. Die Rate von unerwünschten Ereignissen, die in Studien zur Unterbrechung der Therapie führten, betrug 10,6 Prozent.

Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor ist, zum Beispiel von CYP3A4, -2C19 und -2C9, und Arzneistoff-Transporter wie PGP induziert. Somit kann es die Wirksamkeit zahlreicher Arzneistoffe beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien sollte vermieden werden.

Zu beachten ist ferner, dass eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall des Herzens verlängern kann. Dies erfordert ein sorgfältiges Abwägen, wenn Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden soll, die das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-Pointes auslösen können (z.B. Antiarrhythmika, Methadon, Moxifloxacin oder Antipsychotika wie Haloperidol).

Erleada® 

Die Erstzulassung von Apalutamid für die Therapie des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nm-CRPC bzw. M0CRPC) mit hohem Metastasierungsrisiko erfolgte im Januar 2019.

Mit 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr betrifft jedes vierte diagnostizierte maligne Tumorleiden bei Männern ein Prostatakarzinom. Solange das Prostatakarzinom lokal begrenzt ist, erfolgt in der Regel zusätzlich zu einer Strahlenbehandlung eine Androgendeprivationstherapie (ADT, Hormonblockade, chemische Kastration).  Steigt der Blutspiegel des Markerproteins PSA weiter, gilt der Tumor als kastrationsresistent. Tumorzellen können in dieser Situation selbst vermehrt Androgene produzieren oder nach Amplifikation und Mutation des Androgenrezeptor-Gens oder durch veränderte Kofaktoren des Androgenrezeptors auch sehr niedere Androgenkonzentrationen zu vermehrtem Tumorwachstum nutzen.

1. Chi KN et al. (2019) Updated results from a randomized phase II study of cabazitaxel (CAB) versus abiraterone (ABI) or enzalutamide (ENZ) in poor prognosis metastatic CRPC. J Clin Oncol 37(suppl): abstract 5006
2. Chi KN et al. (2019) Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med  381: 13–24
3. Fachinformation Erleada®, Stand Januar 2019
4. Moul JW et al.(2015)  Hormone naïve prostate cancer: predicting and maximizing response intervals. Asian J Androl 17: 9290–9235
5. Scher HI et al.(2015)  Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One 10: d0139440
6. Smith MR et al. (2018) Relationship of time to metastasis (TTM) and site of metastases in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): Results from the phase 3 SPARTAN trial. J Clin Oncol 36 (suppl; abstr 5033) & Poster Session, ASCO 2018, Abstract 5033: meetinglibrary. asco.org/record/163132/abstract.
7. Smith MR et al. (2018)  Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med 378: 1408–1418