ACKR3-Gen

Das ACKR3-Gen (ACKR3 steht für: Atypical Chemokine Receptor 3) ist ein Protein-kodierendes Gen. Das ACKR3-Gen kodiert ein Mitglied der G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie. Obwohl dieses Protein früher als Rezeptor für das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) galt, wird es heute als Orphan-Rezeptor betrachtet, da sein endogener Ligand nicht identifiziert wurde. Das Protein ist auch ein Korezeptor für humane Immundefizienzviren (HIV). Translokationen, die dieses Gen und HMGA2 auf Chromosom 12 betreffen, wurden bei Lipomen beobachtet. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CXCR2.

Das ACKR3-Gen kodiert für einen atypischen Chemokinrezeptor, der die Chemokin-Spiegel und -Lokalisation über eine hochaffine Chemokinbindung steuert, die von den klassischen ligandenabhängigen Signaltransduktionskaskaden entkoppelt ist und stattdessen zur Sequestrierung, zum Abbau oder zur Transzytose von Chemokinen führt. Das Rezeptoerprotein ist auch bekannt als Interceptor (internalisierender Rezeptor) oder Chemokin-Scavenging-Rezeptor oder Chemokin-Decoy-Rezeptor. Wirkt als Rezeptor für die Chemokine CXCL11 und CXCL12/SDF1 (Balabanian K et al. 2005; Ray P et al. 2012).

Die Bindung von Chemokinen aktiviert nicht die G-Protein-vermittelte Signaltransduktion, sondern induziert stattdessen die Rekrutierung von Beta-Arrestin, was zur Internalisierung des Liganden und zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs führt (Hattermann K et al. 2010). Erforderlich für die Regulierung der CXCR4-Proteinspiegel in wandernden Interneuronen, wodurch deren Chemokin-Reaktionsfähigkeit angepasst wird. In Gliomzellen leitet es Signale über den MEK/ERK-Signalweg weiter und vermittelt so eine Resistenz gegen Apoptose. Fördert das Zellwachstum und das Überleben. Nicht an der Zellmigration, -adhäsion oder -proliferation normaler hämatopoetischer Vorläuferzellen beteiligt, wird jedoch durch CXCL11 in malignen hämatopoetischen Zellen aktiviert, was zur Phosphorylierung von ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) und verstärkter Zelladhäsion und -migration führt. Spielt eine regulatorische Rolle bei der CXCR4-vermittelten Aktivierung von Zelloberflächen-Integrinen durch CXCL12. Erforderlich für die Entwicklung von Herzklappen. Reguliert die Axonführung im Okulomotoriksystem durch die Regulierung der CXCL12-Spiegel (Whitman MC et al. 2019).

Das Rezeptorprotein wirkt als Corezeptor mit CXCR4 für eine begrenzte Anzahl von HIV-Isolaten.

Mutationen oder Veränderungen in diesem Gen können mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, einschließlich immunologischer Störungen.

Zu den mit ACKR3 assoziierten Krankheiten gehören:

• die Okulomotorische-Abducens-Synkinesie

und

• das XFE-Progeroid-Syndrom (Das XFE-Progeroid-Syndrom ist eine Erkrankung, die durch ein gealtertes, vogelähnliches Gesicht, fehlendes Unterhautfettgewebe, Kleinwuchs, Kachexie und Mikrozephalie gekennzeichnet ist. Zu den weiteren Merkmalen gehören von Geburt an Sonnenempfindlichkeit, Lernschwierigkeiten, Hörverlust und Sehbehinderung. Mutationen im ACKR3-Gen sind einer der genetischen Faktoren, die mit der Erkrankung in Verbindung gebracht werden können. Es wird angenommen, dass diese Mutationen die Funktion des ACKR3-Rezeptors beeinträchtigen, was zu den klinischen Manifestationen des Syndroms beiträgt. Insgesamt wurden 21 Gene nachgewiesen, die mit dem Xfe-Progeroid-Syndrom in Verbindung stehen, ein Gen mit hoher Evidenz - ERCC4-Gen auf Chromosom 16p13 (Elite-Gen-Assoziationen) sowie 20 Nicht-Elite- und textbasierte Gen-Assoziationen). Hierzu gehört auch das ACKR3-Gen.

1. Balabanian K et al. (2005) The chemokine SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in T lymphocytes. J Biol Chem 280:35760-35766.
2. Hattermann K et al. (2010) The chemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells and mediates antiapoptotic effects. Cancer Res 70:3299-3308).
3. Ray P et al. (2012) Carboxy-terminus of CXCR7 regulates receptor localization and function. Int J Biochem Cell Biol 44:669-678.
4. Whitman MC et al. (2019) Decreased ACKR3 (CXCR7) function causes oculomotor synkinesis in mice and humans. Hum Mol Genet 28:3113-3125.