Influenza-Vakzination

Die Influenza ist eine akute und hoch ansteckende Virusinfektion mit weltweiter Verbreitung. Die Influenza-„Saison“ ist ein Zeitraum von 8-10 Wochen, in dem 80 % der Influenzaausbrüche auftreten, wobei der spezifische Zeitrahmen je nach Region variiert, in der Regel aber vom Spätherbst bis zum Frühjahrsbeginn in den gemäßigten Zonen beider Hemisphären reicht. Diese saisonalen Epidemien werden durch die häufigen Antigen-Drifts des Erregers verursacht, die auch als virologische Triebkraft für die jährliche Impfstoffentwicklung und -bereitstellung dienen (Lamb RA et al. 2001; Cox NJ et al. 1999). Das Influenzavirus verursacht eine akute fiebrige Erkrankung mit einem Schweregrad, der von leicht bis sehr schwer reicht und in einigen Fällen zum Tod führt. Das höchste Risiko für einen klinisch schwerwiegenden Verlauf der Infektion haben Kinder < 5 Jahren, ältere Menschen, Schwangere und Personen mit chronischen Grunderkrankungen. Die mit der Influenza einhergehende Morbidität geht mit einem Anstieg der Inanspruchnahme des Gesundheitswesens einher, z. B. durch ambulante Arztbesuche, Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit, insbesondere bei Hochrisikogruppen.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jährlich etwa 5-15 % der Bevölkerung an Influenza erkranken. Die jährliche weltweite Belastung durch die Influenza wird auf fast 1 Milliarde Infizierte, 3 bis 5 Millionen Fälle von schwerer Krankheit und 250 000 bis 500 000 Todesfälle geschätzt. Die meisten grippebedingten Todesfälle in den Industrieländern treten bei älteren Menschen ab 65 Jahren auf. Nach Angaben des Europäischen Zentrums für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC) verursacht die saisonale Influenza jährlich 40 bis 50 Millionen symptomatische Fälle in der Europäischen Union (EU)/dem Europäischen Wirtschaftsraum (EWR), und 15 000 bis 70 000 Menschen sterben an den Folgen der Influenza. Bei gesunden Erwachsenen verursacht die saisonale Influenza im Allgemeinen keine schweren Infektionen, aber für ältere Menschen stellt die Infektion ein ernstes Gesundheitsrisiko dar. Das Risiko einer grippebedingten Sterblichkeit steigt nach dem 65. Lebensjahr stark an (Rothberg MB et al. 2008).

Eine in Israel durchgeführte Studie untersuchte die altersspezifische Sterblichkeit während der Grippesaison von 1999-2006. Die Gesamtsterblichkeitsraten in dieser Studie reichten von 7,7 bis 36,1 / 100 000 für alle Ursachen und von 4,4 bis 24,4 / 100 000 für Atemwegs- und Kreislauferkrankungen. Influenza-assoziierte Todesfälle durch Atemwegs- und Kreislauferkrankungen lagen zwischen 280 und 1516 pro Jahr; wichtig ist, dass etwa 90 % der Todesfälle bei Personen über 65 Jahren auftraten, während nur etwa 1 % bei Personen unter 50 Jahren zu verzeichnen war (Linhart Y et al. 2011).

Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Impfstoffen: Eine effiziente Immunantwort hängt von funktionierenden Zellsignalwegen ab, um die komplexen Interaktionen zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem zu koordinieren. Eine gestörte Verarbeitung und Präsentation von Antigenen verringert die Immunantwort bei älteren Menschen (Goodwin K et al. 2006). Zu den zellulären Signalwegen, die durch das Altern gestört werden, gehören die Migration von Antigen-präsentierenden Zellen, die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen und die Zytokinproduktion. Zu den Anzeichen für eine schlechte Antikörperrekrutierung gehören verringerte IgA- und IgG-Konzentrationen, Verzögerungen beim Erreichen von Spitzentitern und ein schneller Abfall der Antikörperkonzentrationen. Bei Personen im Alter von ≥ 75 Jahren beträgt die Seroprotektion gegen Influenza nur 29-46 %, verglichen mit 41-58 % bei 60-74-Jährigen (Weinberger B et al. 2008).  Darüber hinaus kann eine Verschiebung von proinflammatorischen Th1-Zytokinen zu den eher entzündungshemmenden Th2-Zytokinen mit einer verminderten Reaktion der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) und einer beeinträchtigten Reaktion auf den Influenza-Impfstoff korreliert sein. Man geht davon aus, dass die verminderte humorale Reaktion auf die Dysfunktion der naiven, gealterten  CD4+ T-Helferzellen und die verminderte Unterstützung durch follikuläre T-Zellen zurückzuführen ist. Obwohl die spezifischen T-Zell-Reaktionen bei älteren Menschen beeinträchtigt sind, kann die CTL-Rekrutierung als besserer Indikator für den Schutz vor Influenza dienen als eine einfache Messung der Antikörperkonzentration.

Immunreaktion auf Infektionen bei älteren Menschen: Mit zunehmendem Alter verschlechtern sich die angeborenen und adaptiven Immunantworten allmählich, was sich in einer verminderten Fähigkeit äußert, auf Infektionen und Impfungen zu reagieren. Die Immunogenität eines Impfstoffs ist definiert als „die Stärke oder das Ausmaß einer Immunreaktion “ (Mitteilungen desCenters for Disease Control and Prevention Vaccine effectiveness 2017).

Angeborene Reaktion: Mit zunehmendem Alter ist die anfängliche angeborene Reaktion von Neutrophilen und Makrophagen durch eine verringerte phagozytische Aktivität und einen verminderten oxidativen Ausbruch gekennzeichnet. Toll-like-Rezeptoren (TLRs), Transmembranproteine auf phagozytischen Zellen, stellen eine wichtige Verbindung zwischen der angeborenen und der adaptiven Reaktion her, indem sie Nicht-Selbst-Proteine erkennen und die intrazellulären Signalwege auslösen, die die antigenspezifische Reaktion vermitteln. In den Makrophagen älterer Menschen beeinträchtigen Defekte in der TLR-Expression diese kritische Reaktion (Renshaw M et al. 2002). Darüber hinaus stellen Epithelzellen eine wichtige strukturelle und immunologische Barriere für Krankheitserreger dar, allerdings nimmt die Zahl der Langerhans-Zellen in der Haut mit dem Alter ab (Grewe M 2001). Zusammengenommen verringern diese altersbedingten Störungen der angeborenen Immunantwort die Antigenaufnahme an der Injektionsstelle und mindern die Immunogenität des Impfstoffs.

Adaptive Reaktion: Die adaptive Reaktion hängt von der schnellen Erkennung fremder Antigene ab und wird durch Antigen-präsentierende Proteine in den Zellmembranen vermittelt, wie z. B. die Zellen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse I und II. Die MHC-Klasse-I-Komplexe in den Membranen von kernhaltigen Zellen interagieren mit zytotoxischen T-Zellen; die MHC-Klasse-II-Proteine in Antigen-präsentierenden Zellen (z.B. B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen) interagieren in erster Linie mit Helfer-T-Zellen. Die MHC-Klasse-II-Zellen präsentieren den CD4+ T-Lymphozyten Antigenfragmente auf der Zelloberfläche, aber die Hochregulierung dieser Zellen wird durch das Altern beeinträchtigt. Sowohl in Tiermodellen als auch in Humanstudien wurde eine Verringerung der Antigenpräsentation durch dendritische Zellen nachgewiesen (Grewe M 2001)

Trotz methodischer Diskrepanzen zwischen den Metaanalysen saisonaler Impfstoffe für ältere Menschen zeigen die meisten Grippeimpfstoffe eine statistisch signifikante Wirksamkeit innerhalb eines sehr variablen Bereichs. Die WHO und das ECDC sind sich einig, dass die Ausrichtung auf ältere Menschen, definiert als Personen ab 65 Jahren, eine solide Strategie ist, um negative Folgen der Influenza zu verhindern. Viele Länder empfehlen daher eine jährliche Grippeimpfung für ältere Menschen und Risikogruppen wie Menschen mit Vorerkrankungen und Schwangere.

Es gibt keine allgemeingültigen Empfehlungen für die Definition von „älteren Menschen“. Viele Länder verwenden das Alter von 65 Jahren als Kriterium, während andere auf das Alter von 50 oder 60 Jahren verweisen. Dennoch ist die Empfehlung, ältere Menschen zu impfen, ein wesentlicher Bestandteil fast aller Grippeimpfstrategien.

Trotz der Tatsache, dass in den meisten Industrieländern seit Jahrzehnten Empfehlungen entwickelt und umgesetzt werden, kann die Influenza aus mehreren Gründen nicht ausgerottet werden. Erstens sind die meisten Vogelarten und Schweine natürliche Wirte für Influenza-A-Viren. Sie unterstützen die Zirkulation und das Reassortment von Influenza A, so dass es unmöglich ist, diesen Zyklus zu unterbrechen. Außerdem ist das Influenzavirus besonders anffällig dafür, seine Antigenität zu verändern, so dass eine jährliche Auffrischung des Impfstoffs erforderlich ist.

Praktische Empfehlung: Wann sollte geimpft werden? Der optimale Zeitpunkt für die Grippeimpfung liegt vor der Grippesaison, genauer gesagt vor dem Beginn der Influenzaaktivität in der Bevölkerung. In der Regel wird empfohlen, sich bis Ende Oktober gegen Influenza impfen zu lassen, aber auch eine Impfung im Dezember oder später könnte von Vorteil sein, insbesondere für ältere Menschen.

Tatsächlich sind Grippeimpfstoffe bei älteren Menschen im Allgemeinen gut verträglich und sicher. Schwerwiegende und klinisch wichtige unerwünschte Ereignisse nach der Impfung sind bei älteren Menschen selten. Die meisten unerwünschten Ereignisse klangen innerhalb von 3 Tagen ab.

Die häufigsten lokalen Reaktionen sind Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und Verhärtungen. In der großen klinischen Studie in den Niederlanden berichteten 23 % der Patienten im Alter von 60 Jahren und älter über eine oder mehrere unerwünschte Reaktionen, verglichen mit 14 %, die ein Placebo erhielten. Die Art der Verabreichung kann das Auftreten unerwünschter Ereignisse beeinflussen. Die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle war nach einer intradermalen Impfung höher als nach einer intramuskulären.

Die häufigsten systemischen Reaktionen, die bei älteren Menschen (65 Jahre oder älter) innerhalb von 7 Tagen nach der Grippeimpfung gemeldet wurden, waren Unwohlsein (7,2 %), Fieber (5,7 %), Husten (6,6 %), Schnupfen (13,2 %) oder Übelkeit (4,5 %).

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Die Influenza ist eine durch Impfung vermeidbare Krankheit. Die ersten Influenza-Impfstoffe wurden in den 1930er und 1940er Jahren entwickelt, getestet und eingesetzt, in Europa seit den 1960er Jahren. Die Impfstoffe sind für die Verwendung bei älteren Menschen als trivalente oder quadrivalente Impfstoffe mit und ohne Adjuvans registriert und zugelassen. Trivalente Grippeimpfstoffe enthalten ein A(H1N1)-ähnliches Influenzavirus, ein A(H3N2)-ähnliches Influenzavirus und ein B-ähnliches Influenzavirus. Der adjuvantierte trivalente inaktivierte Influenza-Impfstoff MF59 ist für Personen im Alter von ≥ 65 Jahren zugelassen. Quadrivalente Impfstoffe enthalten einen zusätzlichen Virusstamm, ein B-ähnliches Virus. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt jedes Jahr im Februar und September Empfehlungen darüber ab, welche Viren in den Grippeimpfstoffen für die kommende Grippesaison auf der nördlichen bzw. südlichen Hemisphäre enthalten sein werden.  

1. Centers for Disease Control and Prevention Vaccine effectiveness (2017) How well does the fluvaccine work? Available from: https://www.cdc.gov/flu/about/qa/vaccineeffect.htm
2. Cox NJ et al. (1999) Influenza. Lancet  354:1277-1282;
3. Goodwin K et al. (2006) Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine 24:1159-1169.
4. Grewe M (2001) Chronological ageing and photoageing of dendritic cells. Clin Exp Dermatol 26:608-612.
5. Lamb RA et al. (2001) Orthomyxoviridae: the viruses and their replication In: Knipe DM, Howley PM, editors. eds. Fields Virology Vol 1, 4th ed Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1487-1531.
6. Linhart Y et al. (2011) Excess mortality from seasonal influenza is negligible below the age of 50 in Israel: implications for vaccine policy. Infection 39:399-404.
7. Renshaw M et al. (2002) Cutting edge: impaired Toll-like receptor expression and function in aging. J Immunol 169:4697-4701
8. Rothberg MB et al. (2008) Complications of viral influenza. Am J Med 121:258-264.
9. Weinberger B et al. (2008) Biology of immune responses to vaccines in elderly persons. Clin Infect Dis 46:1078-1084.