PSORS14

PSORS14 (Psoriasis Susceptibility 14) ist ein genetischer Locus der mit Psoriasis assoziiert ist. PSORS14 ist auf Chromosom 2q14.1 lokalisiert.

Es konnte nachgewiesen werden, dass dieser Suszeptibilitäts-Locus für Psoriasis (PSORS14) mit einer pustulösen Psoriasis-assoziiert ist. PSORS14 wird durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im IL36RN-Gen (605507) auf Chromosom 2q14 verursacht.

Die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch plötzliche, wiederholte Episoden von hohem Fieber, generalisiertem Ausschlag und disseminierten Pusteln mit Hyperleukozytose und erhöhten Serumspiegeln von C-reaktivem Protein (123260) gekennzeichnet ist. GPP tritt häufig bei Patienten mit bestehender oder früherer Psoriasis vulgaris auf; GPP kann sich jedoch auch ohne eine PV in der Vorgeschichte entwickeln (Sugiura et al. 2013). Die palmoplantare Pustulose und die Acrodermatitis continua suppurativa von Hallopeau sind akrale Formen der pustulösen Psoriasis, die in der Vergangenheit mit der GPP in Verbindung gebracht wurden (Setta-Kaffetzi et al. 2013). GPP in Verbindung mit steriler multifokaler Osteomyelitis und Periostitis (612852) wird durch eine Mutation im IL1RN-Gen (147679) verursacht.

Capon (2013) stellte fest, dass der Prozentsatz der GPP-Patienten, bei denen eine Mutation im IL36RN-Gen nachgewiesen wurde, zwischen 51 und 84 % liegt, was auf eine genetische Heterogenität bei GPP hinweist.

Marrakchi et al. (2011) untersuchten 9 Familien aus Südtunesien, in denen autosomal rezessive generalisierte pustulöse Psoriasis auftrat. Alle 16 betroffenen Personen erfüllten die klinischen und biologischen Kriterien für generalisierte pustulöse Psoriasis (wiederholte, plötzlich auftretende Schübe mit diffusem erythematösem Hautausschlag, der durch eine rasche Bedeckung mit Pusteln gekennzeichnet ist, hochgradiges Fieber, Asthenie, ausgeprägte Leukozytose , erhöhte Serumspiegel von C-reaktivem Protein). Fünf Familienmitglieder waren an einer Septikämie gestorben. Bei 12 Betroffenen entwickelte sich die Krankheit zwischen dem Alter von 1 Woche und 11 Jahren; bei den übrigen 4 Betroffenen begann sie im Erwachsenenalter. Die Häufigkeit der Schübe war sehr unterschiedlich, und die Episoden standen bei 12 Patienten in Zusammenhang mit viralen oder bakteriellen Infektionen, bei 7 Patienten mit dem Absetzen einer Retinoidtherapie, bei 6 Patienten mit der Menstruation und bei 2 Patienten mit einer Schwangerschaft; bei den beiden letztgenannten Patienten wurde während der Schwangerschaft eine Impetigo herpetiformis diagnostiziert. Einige Patienten entwickelten chronische erythematöse Plaques ohne Pusteln, 1 Patient wies eine Acrodermatitis continua suppurativa auf, mit akralen pustulösen Läsionen an den Zehen mit teilweiser Zerstörung der Nägel.

In einer blutsverwandten tunesischen Familie mit autosomal rezessiver generalisierter pustulöser Psoriasis nahmen Marrakchi et al. (2011) eine Genotypisierung chromosomaler Marker vor und identifizierten eine 11-Mb-Region der Homozygotie auf Chromosom 2q13-q14. Die Analyse von 8 weiteren, ähnlich betroffenen tunesischen Familien ergab eine Kosegregation der Krankheit mit einem gemeinsamen 1,2-Mb-Haplotyp innerhalb der 11-Mb-Region, was auf einen Gründereffekt hindeutet.

In weiteren 9 tunesischen Familien mit autosomal rezessiver generalisierter pustulöser Psoriasis, analysierten Marrakchi et al. (2011) 9 Kandidatengene und identifizierten bei allen betroffenen Personen Homozygotie für eine Missense-Mutation im IL36RN-Gen .

Onoufriadis et al. (2011) führten bei fünf nicht verwandten Probanden mit generalisierter pustulöser Psoriasis eine Ganz-Exom-Sequenzierung durch und identifizierten bei zwei Probanden Homozygotie für eine Missense-Mutation im IL36RN-Gen (S113L; 605507.0002) und bei einem dritten Probanden zusammengesetzte Heterozygotie für S113L und eine weitere Missense-Mutation (R42W; 605507.0003). Die Sequenzierung von IL36RN bei den beiden Patienten, bei denen keine Mutation gefunden wurde, bestätigte die Wildtyp-Sequenz; Onoufriadis et al. (2011) stellten fest, dass beide mutationsnegativen Patienten eine palmoplantare Pustulose hatten, die bei den drei mutationspositiven Patienten nicht gefunden wurde. Die Autoren nahmen an, dass die Mutation von IL36RN mit einem spezifischen Subtyp der generalisierten pustulösen Psoriasis assoziiert ist, der nicht mit palmoplantaren Läsionen einhergeht.

Farooq et al. (2013) analysierten das IL36RN-Gen bei 14 japanischen Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis und identifizierten heterozygote Mutationen bei 2 Patienten (605507.0004-605507.0006), von denen einer auch Psoriasis vulgaris hatte.

Setta-Kaffetzi et al. (2013) analysierten das IL36RN-Gen bei 84 Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis sowie bei 148 Patienten, bei denen akrale Formen der Krankheit diagnostiziert wurden, darunter 9 mit Acrodermatitis continua von Hallopeau und 139 mit palmoplantarer Pustulose. Sie identifizierten Homozygotie oder zusammengesetzte Heterozygotie für IL36RN-Mutationen bei 7 Patienten mit generalisierter Erkrankung, 3 mit palmoplantarer Pustulose und 2 mit Akrodermatitis continua. Bei 10 Patienten wurde nur eine IL36RN-Mutation nachgewiesen. Setta-Kaffetzi et al. (2013) beobachteten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das Alter bei Krankheitsbeginn, die Prävalenz der Psoriasis vulgaris oder die klinische Präsentation zwischen den Fällen mit zwei mutierten IL36RN-Allelen und dem Rest der Studienkohorte.

Sugiura et al. (2013) untersuchten 28 japanische Probanden mit GPP, von denen 9 nur an GPP und 19 auch an Psoriasis vulgaris (PV) litten, auf Mutationen im IL36RN-Gen. Von den 9 Probanden mit GPP allein waren 5 homozygot für die R10X-Mutation (605507.0006) und 3 waren compound heterozygot für R10X und c.115+6T-C (605507.0004). Von den 19 GPP-Probanden mit PV war 1 heterozygot für R10X und c.115+6T-C, während bei einem anderen nur Heterozygotie für R10X festgestellt wurde. Die Haplotyp-Analyse ergab, dass sowohl für die R10X- als auch für die c.115+6T-C-Mutation in der japanischen Population ein Gründereffekt vorliegt. Die HLA-Typisierung des heterozygoten Probanden mit GPP und PV und eines betroffenen Geschwisterkindes ergab, dass beide den für PV anfälligen HLA-Haplotyp HLA-A*2606 (siehe 142800) trugen, während ein nicht betroffenes Geschwisterkind nicht betroffen war. Sugiura et al. (2013) vermuteten, dass HLA-A*2606 zur Pathogenese der PV bei den betroffenen Geschwistern beitragen könnte.

Korber et al. (2013) identifizierten Mutationen im IL36RN-Gen bei 8 von 19 Patienten mit GPP (siehe z. B. 605507.0002); die verfügbaren nicht betroffenen Eltern aus 5 Familien waren alle heterozygote Träger der entsprechenden Mutationen, von denen keine in 190 Kontrollen gefunden wurde. Die Analyse des CARD14-Gens (607211) ergab, dass drei Patienten ebenfalls CARD14-Varianten trugen, darunter ein Patient, der nur GPP hatte und homozygot für die S113L-Mutation in IL36RN war; ein Patient, der nur GPP hatte und bei dem keine Mutation in IL36RN nachgewiesen wurde, und ein Patient, der GPP + PV hatte und heterozygot für die S113L-Mutation in IL36RN war. Bei dem letztgenannten Patienten, der seit seinem 10. Lebensjahr an PV litt und im Alter von 55 Jahren GPP entwickelte, schlugen Korber et al. (2013) vor, dass die CARD14-Mutation wahrscheinlich für die seit langem bestehende PV verantwortlich war, während die IL36RN-Mutation die Entwicklung der GPP ausgelöst haben könnte.

In einer Studie mit 68 chinesischen Patienten mit GPP, 113 mit PV und 373 Kontrollpersonen stellten Li et al. (2013) fest, dass IL36RN-Mutationen stark mit GPP assoziiert waren, dass aber kein signifikanter Zusammenhang zwischen IL36RN-Mutationen und PV bestand. Die c.115+6T-C-Mutation (605507.0004), die bei den chinesischen GPP-Patienten am häufigsten auftrat, war auch bei 3,6 % der Kontrollen vorhanden und wurde in Homozygotie bei 2 Kontrollen nachgewiesen, die über 40 Jahre alt waren.

1. Berki DM et al. (2014) Loss of IL36RN function does not confer susceptibility to psoriasis vulgaris. (Letter) J Invest Derm 134: 271-273.
2. Capon F (2013) IL36RN mutations in generalized pustular psoriasis: just the tip of the iceberg? J Invest Derm 133: 2503-2504.
3. Farooq M et al. (2013) Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis. Hum Mutat 34: 176-183.
4. Korber  A et al. (2013) Mutations in IL36RN in patients with generalized pustular psoriasis. (Letter) J Invest Derm 133: 2634-2637
5. Li M et al. (2013) Prevalent and rare mutations in IL-36RN gene in Chinese patients with generalized pustular psoriasis and psoriasis vulgaris. (Letter) J Invest Derm 133: 2637-2639
6. Marrakchi S et al. (2011) Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. New Eng J Med 365: 620-628.
7. Mossner R et al. (2018) The genetic basis for most patients with pustular skin disease remains elusive. Brit J Derm 178: 740-748.
8. Onoufriadis A et al. (2011) Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis. Am J Hum Genet 89: 432-437.
9. Setta-Kaffetzi N et al. (2013) Rare pathogenic variants in IL36RN underlie a spectrum of psoriasis-associated pustular phenotypes. (Letter) J Invest Derm 133: 1366-1369.
10. Sugiura  K et al. (2013) The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist. J Invest Derm 133: 2514-2521