Palmoplantarkeratose mit Ösophaguskarzinom und Mutation in RHBDF2

Rhomboide wurden erstmals nach einer Mutation in der Fruchtfliege Drosophila benannt, die in einem berühmten genetischen Screening entdeckt wurde, das Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschaus den Nobelpreis einbrachte. In diesem Screening fanden sie eine Reihe von Mutanten mit ähnlichen Phänotypen: "spitze" embryonale Kopfskelette,  eines davon war rhomboid. Daher der Name „rhomboid“

Die Palmoplantarkeratose mit Ösophaguskarzinom und Mutation in  RHBDF2, auch TOC –Syndrom genannt, ist ein autosomal-dominantes paraneoplastisches Syndrom, das durch ,eine an Druckpunktren lokalisierte, schwielenartige Palmoplantarkeratose, orale Leukoplakien und ein 95%iges Lebenszeitrisiko für Ösophaguskarzinom gekennzeichnet ist.

Der Palmoplantarkeratose mit Ösophaguskarzinom liegt eine Mutation im RHBDF2-Gen vor. Das von diesem Gen kodierte Enzym ist eine (inaktive) Drosophila Rhomboid-Protease. Drosophila-Rhomboidproteasen sind positive Regulatoren der EGF-Rezeptor (EGFR) Signalübertragung. RHBDF2 gehört zu einer konservierten Familie von hemmenden rhomboid-ähnlichen Pseudoproteasen, denen wesentliche katalytische Reste fehlen und die rhomboid-abhängige EGF-Signalisierung hemmen.

RHBDF2 ist in tylotischer Haut im Vergleich zu normaler Haut verändert. Immortalisierte tylotische Keratinozyten weisen eine geringere Konzentrationen des gesamten epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) auf, zeigen jedoch im Vergleich zu normalen Zellen ein erhöhtes Proliferations- und Migrationspotenziall. Es ist anzunehmen, dass die EGFR-Signalübertragung in tylotischen Zellen dysreguliert ist. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Lokalisation von RHBDF2 sowohl in tylotischen als auch in sporadischen Plattenepitheltumoren der Speiseröhre gestört war.

Die rhomboiden Proteasen sind eine Enyzmfamilie, die in fast allen Arten vorkommen. Sie sind Proteasen: Sie schneiden die Polypeptidkette anderer Proteine. Diese proteolytische Spaltung ist in Zellen irreversibel und eine wichtige Art der zellulären Regulierung. Obwohl Proteasen eine der ältesten und am besten untersuchten Enzymklassen sind, gehören Rhomboide zu einem erst kürzlich entdeckten Proteasetyp: den Intramembranproteasen.

 Das Besondere an den Intramembranproteasen ist, dass ihre aktiven Stellen in der Lipiddoppelschicht der Zellmembranen verborgen sind und sie andere Transmembranproteine innerhalb ihrer Transmembrandomänen spalten. Etwa 30 % aller Proteine haben Transmembrandomänen, und ihre regulierte Verarbeitung hat oft erhebliche biologische Folgen. Dementsprechend regulieren Rhomboide viele wichtige zelluläre Prozesse und sind möglicherweise an einer Vielzahl menschlicher Krankheiten beteiligt.

So wurde die Proteasfunktion der Rhomboide dadurch entdeckt, dass sie die EGF-Rezeptor-Signalübertragung in Drosophila regulieren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Rhomboid-1 bei Drosophila den Schlaf reguliert. Inzwischen gibt es einige Hinweise darauf, dass Rhomboide bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, an der Signalübertragung von Wachstumsfaktoren beteiligt sind. Säugetier-Rhomboid-Proteasen wurden auch mit der Ephrin-Signalübertragung, der Spaltung des gerinnungshemmenden Proteins Thrombomodulin und der Wundheilung in Verbindung gebracht.

1. Adrain C et al. (2012) Tumor necrosis factor signaling requires iRhom2 to promote trafficking and activation of TACE. Science 335:225–228.
2. Blaydon DC et al. (2012) RHBDF2 mutations are associated with tylosis, a familial esophageal cancer syndrome. Am J Hum Genet 90:340-346. 
3. Ellis A et al. (1994) Tylosis associated with carcinoma of the oesophagus and oral leukoplakia in a large Liverpool family—a review of six generations. Eur J Cancer B Oral Oncol 30B:102–112. 
4. Field EA et al. (1997) Oral tylosis: A re-appraisal. Oral Oncol 33:55–57. 
5. Hennies HC et al. (1995) Palmoplantar keratoderma in association with carcinoma of the esophagus maps to chromosome 17q distal to the keratin gene cluster. Genomics 29:537–540. 
6. Kelsell DP et al. (1996) Close mapping of the focal non-epidermolytic palmoplantar keratoderma (PPK) locus associated with oesophageal cancer (TOC) Hum Mol Genet 5:857–860.
7. Langan JE et al. (2004) Novel microsatellite markers and single nucleotide polymorphisms refine the tylosis with oesophageal cancer (TOC) minimal region on 17q25 to 42.5 kb: Sequencing does not identify the causative gene. Hum Genet 114:534–540. 
8. Lohi O et al. (2004) Diverse substrate recognition mechanisms for rhomboids; thrombomodulin is cleaved by Mammalian rhomboids. Curr Biol 14:236–241.
9. Risk JM et al. (1994) Tylosis oesophageal cancer mapped. Nat. Genet 8:319–321. 
10. Risk JM et al. (1999) Envoplakin, a possible candidate gene for focal NEPPK/esophageal cancer (TOC): The integration of genetic and physical maps of the TOC region on 17q25. Genomics 59:234–242. 
11. Risk JM et al. (2002) Characterization of a 500 kb region on 17q25 and the exclusion of candidate genes as the familial Tylosis Oesophageal Cancer (TOC) locus. Oncogene 21:6395–6402. 
12.  Stevens HP et al. (1996) Linkage of an American pedigree with palmoplantar keratoderma and malignancy (palmoplantar ectodermal dysplasia type III) to 17q24. Literature survey and proposed updated classification of the keratodermas. Arch. Dermatol132:640–651.
13. Urban S et al. (2001) Drosophila rhomboid-1 defines a family of putative intramembrane serine proteases. Cell 107:173–182. 
14. Wang L et al. (2021) RHBDF2 gene functions are correlated to facilitated renal clear cell carcinoma progression. Cancer Cell Int 21:590.