Lipodystrophie mit mandibulo-akraler DysplasieE88.10

Die Lipodystrophie mit mandibulo-akraler Dysplasie, auch MAD, ist eine seltene, in mehreren Ethnien auftretende, autosomal-rezessiv vererbte Systemerkrankung, die durch Wachstumsverzögerungen, kraniofaziale Anomalien mit mandibulärer Hypoplasie, Skelettanomalien mit fortschreitender Osteolyse der distalen Phalangen und Schlüsselbeine, Pigmentstörungen der Haut sowie einem Fettgewebsschwund an den Extremitäten (+Gesicht und Körperstamm  bei MADB) gekennzeichnet ist. Einige Patienten weisen Progerie-artige Symptome auf. Durch Insulinresistenz und Diabetes mellitus können zusätzlich metabolische Komplikationen auftreten (Young et al. 1971; Garavelli et al. 2009).

Aufgrund unterschiedlicher Genotypen, bei weitgehend identischem Phänotyp werden bei der Lipodystrophie mit mandibulo-akraler Dysplasie, 2 Krankheitsbilder unterschieden:

• Lipodystrophie mit mandibulo-akraler Dysplasie Typ A: Nachweislich sind Mutationen im Laminin-A-Gen (LMNA; Chromosom 1q22) das für Laminin A kodiert.
• Lipodystrophie mit mandibulo-akraler Dysplasie Typ B: Nachweislich sind Mutationen im Zink-Metalloprotease–Gen (ZMPSTE24; Chromosom 1p34.2) das eine Zink-Metalloprotease kodiert.

Novelli et al. (2002) wiesen eine homozygote Mutation im Laminin-A-Gen (LMNA-Gen) nach. Bei einem Patienten mit einem MADA-ähnlichen Phänotyp, jedoch ohne Schlüsselbeinhypoplasie oder Stoffwechselstörungen, stellten Lombardi et al. (2007) eine Heterozygotie für Missense-Mutationen im LMNA-Gen fest.

Lombardi et al. (2008) stellten im Serum von 5 Patienten mit MADA signifikant höhere Spiegel (etwa 4,7-fach) der aktiven Enzymformen von MMP9 (120361) fest. Die Ergebnisse deuten auf eine pathogene Rolle von MMP9 bei den Skelettmanifestationen der Erkrankung.

Bei einer Frau mit MAD und generalisierter Lipodystrophie konnten Agarwal et al. (2003) Mutationen im ZMPSTE24-Gen nachweisen. Die nicht betroffenen Eltern und 2 nicht betroffene Geschwister der Patienten waren für jeweils einen der beiden Mutationen heterozygot.

Miyoshi et al. (2008) identifizierten bei 2 japanischen Schwestern mit schwerer MAD heterozygote Mutationen im ZMPSTE24-Gen (606480.0004 und 606480.0005).

Young et al. (1971) beschrieben 2 Jungen mit einem hypoplastischen Unterkiefer, der zu Akroosteolyse, Gelenkdysplasie, Atrophie der Haut über Händen und Füßen und hypoplastischen Schlüsselbeinen führte. Weiterhin wurden anhaltend breite Schädelnähte festgestellt. Diffuse Alopezie und Kleinwuchs waren weitere Merkmale des Progerie-ähnlichen Syndroms.

Cutler et al. (1991) beschrieben 2 Patienten mit extremer Insulinresistenz und ausgeprägtem Hypermetabolismus die später als Werner-Syndroms publiziert wurden (Cohen et al., 1973). Bei allen 3 Patienten lag ein Hörverlust vor.

Cogulu et al. (2003) beschrieben ein 13-jähriges Mädchen mit mandibuloakraler Dysplasie, das keine Brustentwicklung aufwies, obwohl Scham- und Achselhaare normal waren. Die Menarche begann mit 10 Jahren, normale Menstruationszyklen. Nachweislich war eine Insulinresistenz.

Afifi und El-Bassyouni (2005) diskutierten die Differentialdiagnose von MAD und stellten die phänotypische Überlappung mit verschiedenen Erkrankungen fest, darunter HGPS, Werner-Syndrom, Gottron-Akrogerie, Hallermann-Streiff-Syndrom (234100) und Hajdu-Cheney-Syndrom.

Lombardi et al. (2007) identifizierten einen Patienten mit einem offensichtlichen MADA-Phänotyp ohne Schlüsselbeinhypoplasie oder Stoffwechselstörungen. Weiterhin fand sich ein hypoplastischer Unterkiefer, eine Akroosteolyse, eine spitze Nase, teilweiser Verlust von subkutanem Fettgewebe und ein Progerie-artiges Erscheinungsbild.

Kosho et al. (2007) berichteten über eine 56-jährige Japanerin, geboren von konsanguinen Eltern, mit MAD und Typ-A-Lipodystrophie.

Garavelli et al. (2009) berichteten über 2 nicht verwandte Patienten mit beginnenden MADA-Merkmalen im Kindesalter. Weiterhin waren ossäre faziale Dysplasien mit hervorstehenden Wangen, leichter Mikrognathie, Überbiss sowie eine Lipodystrophie Typ A nachweisbar, kombiniert mit einem akralen Fettverlust im Schulterbereich.

Mutationen im LMANA-Gen verursachen mehrere unterschiedliche Erkrankungen darunter die familiäre partielle Lipodystrophie Typ 2 (OMIM 151660), eine Erkrankung, die durch subkutanen Fettverlust gekennzeichnet ist und ausnahmslos mit Insulinresistenz und Diabetes in Verbindung gebracht wird.

1. Afifi H et al. (2005) Mandibuloacral dysplasia: a report of two Egyptian cases. Genet Counsel 16: 353-362.
2. Agarwal A K et al. (2003) Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, is mutated in mandibuloacral dysplasia. Hum Molec Genet 12: 1995-2001
3. Ahmad Z et al. (2010) Early onset mandibuloacral dysplasia due to compound heterozygous mutations in ZMPSTE24. Am J Med Genet 152A: 2703-2710
4. Cao H et al. (2003) LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria (MIM 176670) but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome (MIM 264090). J Hum Genet 48: 271-274
5. Cavallazzi C et al. (1960) Su di un caso di disostosi cleido-cranica. [A case of cleidocranial dysostosis]. Riv Clin Pediat 65: 313-326
6. Cogulu O et al. (2003) Mandibuloacral dysplasia with absent breast development. (Letter) Am. J. Med Genet 119A: 391-392
7. Cusano F et al. (1991) Familial progeria or mandibulo-acral dysplasia? (Letter) Am J Med Genet 41: 139
8. Cutler D L (1991) Insulin-resistant diabetes mellitus and hypermetabolism in mandibuloacral dysplasia: a newly recognized form of partial lipodystrophy. J Clin Endocr Metab 73: 1056-1061
9. Garavelli L et al. (2009) Mandibuloacral dysplasia type A in childhood. Am J Med Genet 149A: 2258-2264
10. Kosho T et al. (2007) Mandibuloacral dysplasia and a novel LMNA mutation in a woman with severe progressive skeletal changes. Am J Med Genet 143A: 2598-260
11. Lombardi F et al. (2008) Increased release and activity of matrix metalloproteinase-9 in patients with mandibuloacral dysplasia type A, a rare premature ageing syndrome. Clin Genet 74: 374-383
12. Miyoshi Y et al. (2008) Severe mandibuloacral dysplasia caused by novel compound heterozygous ZMPSTE24 mutations in two Japanese siblings. Clin Genet 73: 535-544
13. Novelli G et al. (2002) Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Hum Genet 71: 426-431
14. Parkash H et al. (2004) Hutchinson-Gilford progeria: familial occurrence. Am J Med Genet 36: 431-433
15. Young LW et al. (1971) New syndrome manifested by mandibular hypoplasia, acroosteolysis, stiff joints and cutaneous atrophy (mandibuloacral dysplasia) in two unrelated boys. Birth Defects Orig. Art Ser VII(7): 291-297.